肾性尿崩症的病因及发病机制

肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus)首先由Forssman和Waring报告,是肾小管重吸收水的功能缺陷的一组疾病,有先天性和后天性两种。先天性疾病主要发生于男性,表现为X-性连锁传递的遗传方式,女性外显率不定。后天性尿崩症继发于肾小管损伤或肾小管有遗传缺陷,如慢性肾衰竭,两性霉素B、碳酸锂、四环素毒性反应和Fanconi综合征等。

水孔蛋白调节水穿膜速率

近年来在水代谢调节研究中,最重大的进展是发现了水通道的物质基础——水孔蛋白(aquaporin,AQP)。水孔蛋白是细胞膜的整合蛋白,AQP是主要的内在性细胞膜整合蛋白的超家族成员(members of the major intrinsic protein superfamily of integral membrane proteins)之一,其功能是组成和调节特异性的水通道,促使水通过动物、植物和细菌的细胞膜。大量的水孔蛋白表达提供了在这些部位水运输的网络,水孔蛋白表达和功能的改变起着水穿过某些细胞膜的速率性调节作用。

哺乳类动物AQP有基因连锁现象,AQP-2、-5、-6和AQP-0连锁于人第12号染色体长臂的12q13处,其中AQP-2、-5和-63个基因紧密连接了1个27kb的基因片段,而AQP-0则独立于该片段500kb之外。水孔蛋白的共同结构是由4个亚基组成的四聚体,每1个亚基有1个水孔,故共有4个水孔,像沙漏一样,一前一后地串联重复排列。在主要的氨基酸序列上可能含有蛋白激酶A和(或)C,或酪蛋白casein激酶Ⅱ磷酸化部位(某些激素调节其表达)。水孔蛋白镶嵌在细胞膜上,有6个穿膜区及5个连接环,其氨基端和羧基端均在胞质侧。AQP-2的羧基端对于AQP-2运输尤其重要,特别是它可作为cAMP依赖的蛋白激酶磷酸化的部位。

至今已发现13种不同的水孔蛋白,命名为水孔蛋白0~12(AQP-0 ~AQP-12)。它们广泛分布在全身各处,各种组织有其主要的水孔蛋白类型,但是在同一种细胞上可有数种水孔蛋白亚型。从功能上来看,水孔蛋白可以分为两类:①典型的水孔蛋白:大多数水孔蛋白,如AQP-0、AQP-1、AQP-2、AQP-4、AQP-5和AQP-6只允许水穿过。②水/甘油孔蛋白(aquaglyceroporins):少数水孔蛋白,如AQP-3、AQP-7、AQP-8和AQP-9,除了允许水穿过外,还允许尿素和甘油穿过,其中AQP-9甚至还可允许更大的溶质分子穿过。

AQP-1分布在哺乳类红细胞膜上,允许水的自由穿膜运动。在肾近曲小管和薄壁降支以及毛细血管的内皮,AQP-1分布在膜的顶端和基底端,在直肠血管(vasa recta)上也有分布。AQP-1的抑制剂有可能是有用的利尿剂,但缺乏AQP-1的患者还可存在其他的临床疾病。

AQP-2为水选择性的,受AVP的调节,主要分布在肾集合管上。集合管上还有AQP-0、AQP-4和AQP-5,但以AQP-2最重要。AQP-3和AQP-4在集合管的基底膜侧提供水通道,AQP-6在肾乳头区而AQP-7在肾近曲小管处表达。

水孔蛋白-2/AVP受体-2突变导致水重吸收障碍

在尿的浓缩与稀释中,AQP-2的功能最重要,因为其分布在肾集合管内,且受AVP的调节。AVP以两种方式调节AQP-2,首先是AVP的短期效应,激发含有AQP-2的胞质内囊泡向顶端膜转移。其次是AVP的长期效应,增加集合管AQP-2的表达。心衰时的低心排量、肝硬化和妊娠时,有NO介导的血管扩张,引起相对血容量不足而非渗透性刺激AVP释放,这样AVP调控的AQP-2也增多,引起尿量减少,用AVP受体-2拮抗剂可纠正上述病理情况下的游离水排泄障碍,逆转肾AQP-2的上调,增加游离水的清除。除AVP外,pH的变化、磷酸化与辅助蛋白的结合亦调节AQP的活性。

约有3%的AQP-2在集合管被排泌到尿中,尿中AQP-2的排泄量与血管AVP呈正相关。中枢性尿崩症患者,尿排AQP-2量约为正常人的1/8。在高张盐水试验时,血渗透压升高,刺激AVP分泌,在正常人可使尿AQP-2升高6~12倍。然而在中枢性尿崩症患者,因为无AVP分泌,尿AQP-2仍然低。故有学者认为AQP-2的排泄可作为诊断与AVP有关水代谢紊乱疾病的良好指标。尿AQP-2的排泄量也可以作为远曲小管功能的一个生物学标志物。AQP-2的变异引起肾性尿崩症,在肾衰、肝硬化、肾病综合征和不适应AVP分泌综合征等病理情况下,AQP-2的活性增加。故通过拮抗AVP受体,抑制AQP-2的活性是利尿消肿的治疗途径之一。

大多数先天性肾性尿崩症是AVP受体-2基因突变所致,少数由AQP-2基因变异引起。大多数先天性肾性尿崩症(>90%)是由于位于Xq28上AVP受体-2基因的突变所致,大多数突变的AVP受体-2被困陷在细胞内,不能达到浆膜,少部分可以到达浆膜,但不能与AVP结合或结合后不能触发细胞内的cAMP生成。先天性肾性尿崩症中少部分(<10%)呈常染色体隐性遗传,由于AQP-2基因的变异所致(类似于AVP受体-2的变异),变异的AQP-2被围陷在细胞内或不能在腔膜面表达。

AQP2 的水通透功能可能主要受AQP2 翻译后修饰过程的调节,如AQP2的糖基化、磷酸化及蛋白化(ubiquitination),当修饰过程异常时,可以明显降低AQP2的生物活性或加速AQP2的降解,成为一些临床肾性尿崩症的重要病因。

水的重吸收受肾小管2型AVP受体(V2R)的调节,V2R突变引起X-性连锁遗传性肾性尿崩症(X-linked inheritable form of nephrogenic diabetes insipidus),其特点是患者对AVP抵抗,血清AVP水平明显升高。奇怪的是,许多V2R 突变对V2R 的功能并无显著影响,但突变型V2R大量积聚在内质网中,使AVP不能与其受体结合;细胞可通透的拮抗剂(cellpermeable antagonists)属于药理性伴侣分子(pharmacological chaperones)可以稳定突变型AVP受体,恢复其在细胞膜上的定位,逆转内质网中积聚的V2R突变体,升高细胞内的cAMP水平,可望成为治疗此型肾性尿崩症的新途径。

水孔蛋白突变引起肾性尿崩症

目前的研究主要集中在AQP-2突变引起的肾性尿崩症,因为AQP-2突变是肾性尿崩症的主要病因,临床的病例报道也相当多。但是,其他几种AQP突变也是肾性尿崩症的可能病因。

  1. AQP-1基因剔除:AQP-1剔除后发生的变化是:①小鼠尿浓缩功能完全丧失,饮水量与尿量增量3倍以上,表现为尿崩症。②近曲小管水通透性下降,水在近曲小管重吸收下降,提示肾小管的水转运方式是穿细胞膜转运而不是传统认为的细胞间隙转运,近曲小管的等渗液吸收功能有赖于其上皮细胞AQP-1的存在。③Henle袢降支和肾小管袢降支水通透性下降,使肾髓质渗透压梯度不能有效建立,这说明水通道在肾脏逆流倍增机制中起重要作用。
  2. AQP-3基因剔除:其发生的变化是:小鼠远曲小管和集合管细胞膜的水通透性下降,并引起比AQP-1剔除更为严重的尿崩症。与AQP-1敲除不同的是在AQP-3敲除的小鼠尚保留尿浓缩功能,说明AQP-3不参与渗透压梯度的建立。
  3. AQP-4基因剔除:AQP-4在神经系统血-脑脊液屏障的胶质细胞周足上有很高的表达。AQP-4剔除使缺血及水中毒引起的脑水肿形成明显延迟。AQP-4在脑水肿疾病中起重要作用。
  4. AQP-5基因的剔除:AQP-5主要在腮腺浆液性上皮细胞和肺泡Ⅰ型上皮细胞表达。AQP-5剔除使唾液分泌障碍,肺泡与毛细血管之间的渗透性水转运也显著减缓。

应用表达AQP-1的重组非复制型腺病毒对AQP-1剔除小鼠的尿崩症进行基因治疗,一次性尾静脉注射重组AQP-1腺病毒,可使AQP-1剔除小鼠获得部分尿浓缩能力,并使小鼠对致死性失水的耐受性明显提高。这一作用可持续30天以上。提示水通道异常引起的尿崩症,可通过基因治疗得到纠正。

获得性肾性尿崩症与AQP-2降调节有关

获得性肾性尿崩症比先天性肾性尿崩症更常见,但程度较轻,主要牵涉AQP-2的降调节。由锂中毒或低钾血症性肾脏疾病所致的获得性肾性尿崩症,其肾集合管中的AQP-2的量也减少。

在由20多种突变产生的突变型水孔蛋白引起的尿崩症中,多数AQP-2突变并不使水通道功能丧失,而是在细胞内合成后,滞留在粗面内质网上,不能受AVP的作用而运至细胞膜上。这一异常使肾脏集合管上皮的水通透性不再因AVP的作用而增加。因此,不能重吸收水而导致尿崩症。AVP与其受体(V2R)结合后使cAMP增加,促使AQP-2向管腔面上皮移动,提高集合管的水通透性,增加水重吸收,尿液被浓缩。

肾毒性药物通过不同途径引起肾性尿崩症

许多药物(如两性霉素、非甾体类止痛剂、锂盐等)抗肿瘤(如肺癌)药物均可引起肾性尿崩症。临床应用锂盐(lithium salts)治疗精神病、非肌营养性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)或Alzheimer病时,其治疗剂量与中毒剂量很接近,容易引起锂盐中毒。锂盐经肾小球自由滤过,并主要在近曲小管重吸收; 但是,当限制钠的摄入时,远曲小管的锂重吸收亦明显增多。另一方面,远曲小管的锂重吸收还受许多其他因素的影响。锂盐主要干扰肾集合管的上皮细胞钠通道(ENaC)、AQP-2、Na+/H+交换子-1(Na+/H+ exchanger-1,NHE-1)和PGE-2途径的功能。

此外,锂盐也干扰GSK3ß信号途径,因而除了引起尿的浓缩功能障碍外,还可以导致肾小球和肾小管细胞增生,微绒毛细胞(microcysts)破坏与变性,并最后导致微绒毛病(锂盐所致的微绒毛病,Li+-induced ciliopathy)。最近报道,抗肿瘤药培美曲塞(pemetrexed)可引起肾衰和肾性尿崩症。

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