肾性尿崩症的病因与发病机制

肾性尿崩症是肾小管重吸收水功能缺陷的一组疾病,有先天性和后天性两种。

AVPR/水孔蛋白突变导致先天性肾性尿崩症

多数患者的病因未明,病因查明的先天性肾性尿崩症主要由AVP受体突变(常见)、水孔蛋白(AQP)突变(少见)、AQP受体突变(动物模型,人类尚无报道)引起。

AVP受体突变

遗传性肾性尿崩症呈X-连锁隐性遗传,女性遗传,男性发病,多为家族性。AVP有3类(V1、V2和V3)受体(AVPR)。V1受体由血管表达,有加压作用;V2受体由肾集合管表达,促进水的重吸收和Ⅷ因子生成;V3受体由腺垂体表达,促进ACTH分泌。AVP受体是一类G蛋白耦联受体,属于加压素/催产素受体家族成员。根据结构序列、药理特性与体内分布和功能差异,分为Ⅴ1aR、Ⅴ1bR、Ⅴ2R等3个亚型,其中Ⅴ2R由370个氨基酸残基组成,主要分布于肾小管,参与调节体内水代谢。

常见的AVPR突变类型为第7穿膜区的S315R、第3个膜内区的框架突变(804delG)、第1胞质袢环中的无义突变(W71X)及羧基端的R337X突变。AVPR可正常转录但不能合成AVPR蛋白质。S315R突变后,虽然AVPR可在高尔基复合体组装,也可定位于胞质膜,但不能与AVP结合。W71X 和R337X突变后的AVPR滞留于细胞质内。在AVPR的空间结构形成过程中,无论是野生型还是突变型AVPR都需要calnexin蛋白参与。第1胞外环的R104C突变型AVPR与AVP的结合力仅为正常的10%左右,但结合亲和力都高于野生型AVPR。用AVP刺激试验发现,刺激后的cAMP只升高50%。在引起肾性尿崩症的AVPR基因突变类型中,影响AVPR功能的途径不完全相同:①有些突变(如804delG)不能表达AVPR蛋白,产生真正的AVPR缺乏症;②另一些突变(如S315R)仍有AVPR合成,而且受体可进入靶细胞膜中,但突变型AVPR不能与AVP结合,也不能转导AVP信号,或者突变(如R104C)型AVPR与AVP结合容量下降;③某些突变(如W71X、R337X等)使AVPR前身物质停留在内质网中,这种未成熟的AVPR分子折叠障碍,并且与AVPR伴侣分子calnexin的作用异常;④合成的AVPR对AVP、DDAVP或凝血因子的刺激作用均无活性反应。⑤合成的AVPR表达过量,但不能插入膜内而停留在胞质中(如T204N、V206D 和Y215C等),与AVP的结合力缺乏或极低,这是由于分子的折叠异常引起的,但用高浓度的DDAVP可诱导AVPR活性;⑥突变型AVPR不能与Gs耦联。

V2型AVPR与AVP结合后产生cAMP。正常人注射AVP后尿cAMP增多,如果AVPR存在突变,则注射AVP后尿cAMP无增加(Ⅰ型肾性尿崩症);然而,有些先天性肾性尿崩症患者在注射AVP后有尿cAMP增多反应,故认为这种患者缺陷可能在受体后(Ⅱ型肾性尿崩症)。

AVP-NPⅡ突变

可有家族史,婴幼儿或成人发病,可有家族内聚集现象,尿浓缩功能差,但其他肾功能正常。血AVP和copeptin正常或升高,注射加压素后尿cAMP有反应。分子遗传学检查可发现AVP-NPⅡ突变。

水孔蛋白突变

以AQP-2突变引起的肾性尿崩症多见,其他几种AQP突变也是肾性尿崩症的可能病因。AQP-2突变使水通道维持关闭,集合管上皮细胞不能重吸收水而发生肾性尿崩症。

获得性肾性尿崩症涉及AQP-2分泌降调节与钠转运异常

AVP随血液到达肾脏远曲小管和集合管,与细胞膜AVP受体结合后,腺苷环化酶被激活,cAMP增多,激活蛋白激酶,促进管腔膜蛋白磷酸化和AQP-2表达;水的通透性增加,水分顺渗透压差从管腔进入渗透压较高的肾间质,然后进入血液,降低血浆渗透压。肾小管上皮细胞膜上至少表达5种AQP,其中AQP-2的作用减低或突变参与了尿崩症的发病。

获得性肾性尿崩症比先天性肾性尿崩症更常见,但程度较轻。由锂中毒或低钾血症性肾脏疾病所致的获得性肾性尿崩症,肾集合管AQP-2的表达量也减少,有时并发肾损害和肾性尿崩症。部分患者的肾小球滤过率呈进行性下降,并最终发生肾衰竭。其他并发肾性尿崩症疾病包括颅内钙化、急性肾衰、抗HIV药物和Fanconi综合征等。

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