AVP-AVP受体-AQP调节系统

体内的水代谢调节很精细。下丘脑前部的OVLT神经元对渗透压变化十分敏感,渗透压的轻微升高即可刺激AVP分泌并产生渴感,促进饮水行为。脱水、吮吸乳头可刺激中枢的组胺能和肾上腺素能神经元兴奋,并进一步促进AVP和催产素的分泌。

肾脏水电解质重吸收受许多因素的调节

肾小管每天重吸收1.7kg的NaCl和180L水,其中近曲小管约重吸收60%~70%的Na+和H2O及90%的Cl-。调节近曲小管重吸收功能的因素有肾球-管平衡、AT-2、内皮素、交感神经兴奋性、PTH、多巴胺、血浆及管腔液的pH值等。在Henle袢的升支厚壁段,重吸收20%~30%的NaCl,主要方式是Na+-2Cl--K+同转运和基侧面的Na+/K+-ATP酶。此段无H2O的重吸收,Na+、Cl-和K+的转运速率由Na+的滤过负荷和许多激素(前列腺素、PTH、胰高血糖素、降钙素、AVP和肾上腺素等)调节。远曲小管约重吸收5%~10%的Na+和Cl-,主要方式是Na+/K+-ATP酶依赖性Na+-K+同转运(腔膜面),许多激素和神经递质对远曲小管的Na+和Cl-重吸收也有调节作用。肾集合管主要控制H2O的重吸收量(通常情况下约重吸收10%~15%的H2O)。主要调节激素是AVP,但醛固酮和ANP可调节少量Na+的重吸收。水的重吸收受腔膜面水孔蛋白-2(aquaporin-2,AQP-2)及基侧面的AQP-3调节,重吸收能量来源于逆流倍增浓缩机制所形成的渗透压梯度。肾单位Na+的重吸收在无外来因素干扰的情况下,每日的波动范围约为滤过负荷的0.1%~3.0%,差异可达30倍,H2O的重吸收波动范围约为滤过负荷的0.3%~15.0%,差异可达50倍。

细胞外液渗透压升高促进AVP的水重吸收作用

神经垂体加压素(vasopressin,ADH)其前体分子由147个氨基酸组成,它可以分解成精氨酸加压素(AVP)、神经垂体运载蛋白(neurophysin,NP-2)和一个糖蛋白分子,其作用亦不一。AVP基因位于第20号染色体。基因表达和AVP的生成过程为:前AVP原→AVP原→神经分泌颗粒(neurosecretory granules,NSG)→AVP+NP-2糖蛋白。

很多神经元可合成和分泌AVP及催产素,以室旁核和视上核神经元的AVP基因表达量最高。AVP与V1受体(平滑肌细胞)或V2受体(肾小管上皮细胞)结合而发挥生物学作用。当肾脏远曲小管和集合管处的细胞外液渗透压升高时,AVP受体兴奋,活化水孔蛋白,水钠的重吸收增多(AVP受体基因突变导致肾性尿崩症),详见后续章节;另一方面,口渴中枢因渗透压升高而兴奋,并通过神经通路信号促进下丘脑的AVP分泌。AVP可使血管平滑肌收缩,但在生理情况下这一作用是十分微弱的,药理剂量的AVP可增加外周血管阻力、升高血压而不增加心排血量。

AVP/AVP受体/AQP突变导致肾性尿崩症

AQP的分布极为广泛,是细胞水代谢的专用通道和维持细胞内外水平衡的重要调节因子。AQP为小分子量穿膜蛋白质类物质,由270个左右的氨基酸残基组成,其单体分子量约30kD,绝大部分细胞的细胞膜存在AQP,膜上的AQP以同四聚体形式存在,每一单体含6个α-螺旋区及特有的水媒(水孔,water pore)。6个螺旋区形成4个孔状结构,AQP-1、AQP-2、AQP-4和AQP-5是H2O的特异性通道,而AQP-3和AQP-8也可允许甘油通过(甘油-水孔蛋白,aquaglyceroporins,AQLP),AQP-9还可允许更大的分子通过。在特定的条件下,离子、TRH等物质也可通过AQP。AQP在结构上与主要内在蛋白(MIP)家族成员有50%左右的同源性,故归属MIP家族。AQP-0(MIP26)的主要作用是维持晶状体的水平衡。

在病理情况下,AQP的活性调节障碍,既可以是机体的代偿性反应,又可以是致病的原因。目前发现,AQP-2与遗传性肾源性尿崩症的形成有关。遗传性肾源性尿崩症中10%的病例是由1个位于染色体12q13,编码AQP-2的基因突变引起的,以常染色体显性或隐性方式遗传。因为AQP-1 和AQP-3通过逆流交换(countercurrent exchange)机制调节肾集合管的渗透压平衡,故AQP-1/AQP-3双基因敲除小鼠既出现红细胞的水通透性下降,又发生肾性尿崩症、肾髓质萎缩和肾盂积水。AQP-2基因突变致使其在胞内的穿梭机制受损,使水通道功能缺陷,肾脏不能对AVP起反应而产生尿崩症。

肾小管上皮细胞上表达AVP的V2受体,90%的遗传性肾源性尿崩症由编码V2受体的AVPR2基因突变引起,该基因位于染色体Xq28,以X连锁方式遗传。V2受体突变的部位不定,似乎无特定的敏感区,多数为单碱基突变。例如,家族性尿崩症是由于V2受体基因的第1号外显子C301T突变或AVP-神经垂体激素转运蛋白(neurophysin)Ⅱ基因突变所致。现发现的AVPR2基因突变主要有4种不同的类型:

  1. 突变使mRNA的合成受阻,使受体蛋白的合成减少;
  2. 在蛋白翻译过程中合成了异常蛋白质,结果使合成的蛋白质滞留在内质网中不能到达细胞膜表面;
  3. 突变影响了激素与受体的亲和力;
  4. 突变干扰了细胞膜上受体蛋白与Gs蛋白的耦联。

AVP还可调节肾髓质集合管内皮素-B受体的表达。CRH可抑制ANP释放,刺激AVP分泌而有抗利尿作用。AVP控制肾脏水重吸收,并且该激素通过激活V2受体,可导致充血性心力衰竭(CHF)并发低钠血症。

影响H2O重吸收的主要因素是AVP和AQP。AQP是一组水通道蛋白的总称,水通道蛋白是一类选择性地对水有通透性的膜糖蛋白,现已发现有10种AQP。肾小管上皮细胞至少可表达6种AQP(以AQP-1、AQP-2、AQP-3和AQP-4为主)。大量的研究已证实,AQP-2在CHF的水潴留和低钠血症中起关键性的作用。V2受体拮抗剂如盐酸conivaptan和tolvaptan,可口服,有强大的利尿作用。可用于治疗低钠血症,目前正在开发用于CHF的治疗。

脑性盐消耗(cerebral salt-wasting,CSW;肾性盐消耗,renal salt-wasting,RSW)综合征是一种独立的临床状态,特指肾脏钠转运异常所致的细胞外液容量耗损伴或不伴尿钠排出增多、低钠血症或脑病,而肾上腺皮质和甲状腺功能正常。用放射性核素方法发现,临床上的RSW比SIAVP更常见。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/3363.html

小程序

内容拓展

    肾素-血管紧张素-醛固酮轴

    肾素-血管紧张素-醛固酮轴(RAA轴)是机体调节血压、血容量、水与电解质平衡的重要调节系统,参与调节的因子除肾素、血管紧张素和醛固[激素]

    GIH/GHRH-GH/GHBP-IGF/IGFBPs-IGFBP/ IGFBP酶调节轴

    该系统主要由3个层面的激素及其结合蛋白组成。下丘脑可合成和分泌两种调节肽调节垂体GH分泌,生长激素释放抑制激素(GIH、GHRIH、SS)[激素]

    松果腺-下丘脑-腺垂体-性腺轴

    男女性的性腺功能调节方式有所不同,女性的性腺功能调节由于有月经周期和妊娠等生理现象的参与,调节更为复杂。松果腺在性腺发育和青[激素]

    下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴

    CRH促进ACTH分泌而CRH抑制因子抑制其分泌下丘脑除合成和分泌的CRH促进垂体POMC的合成和ACTH分泌外,CRH还促进AVP、CCK、脑啡肽和PR[激素]

    下丘脑-腺垂体-甲状腺轴

    一、 TRH促进TSH分泌而T3/T4反馈抑制其分泌下丘脑的TRH细胞、甲状腺C细胞、胰岛β细胞、心肌细胞、性腺(卵巢、睾丸、前列腺)和[激素]

    激素分泌与激素调节途径

    激素分泌细胞具有基础分泌和兴奋分泌的基本特征:在基础状态下,激素分泌细胞维持着一定的兴奋性,使激素的分泌量满足基础状态的需要。[激素]

    激素分泌细胞和激素调节途径

    激素分泌细胞分为内分泌细胞、神经细胞/ APUD细胞和一般组织细胞3种;激素调节途径分为内分泌调节、神经-内分泌调节和旁分泌/自分[激素]

    膜受体的调节机制

    膜受体-激素结合亲和力、受体数目、激素信号的穿膜转导能力和受体后作用的级联扩增(cascade amplification)反应都有精细的调节。同[激素]

    激素信号的受体后通路

    一、受体变构效应使钙通道开放并激活蛋白激酶与信号分子磷酸化钙调节蛋白(calmodulin)可改变蛋白的空间结构,增强酶的催化作用。有些[激素]

    主要与靶细胞表面受体结合的激素作用机制

    肽类激素主要作用于靶细胞表面(胞质膜)的激素受体(膜受体,membrane receptor)。一般将膜受体分为4类:①G-蛋白耦联受体(G-protein couple[激素]

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学