PTH-CT-1,25-(OH)2D- Klotho-FGF23调节系统

骨代谢主要是通过骨重建(bone remodeling)和骨构塑(bone modeling)来实现。在青春发育骨成熟以前,骨重建和骨构塑均不断进行,使骨组织在代谢过程中不断生长发育,并适应机体生长发育的需要。至成年以后,机体通过骨重建维持骨组织的骨量稳定,并随时适应无机矿物质的代谢需要。骨代谢的另一作用是维持血液和细胞外液钙、磷、镁等的相对恒定。骨代谢的调节主要涉及4个主要激素[PTH、1,25-(OH)2D、降钙素和排磷素(FGF23)]和3个主要器官(骨、肾和肠)。

PTH升高血钙而肿瘤性高钙血症与PTHrP分泌有关

甲状旁腺主细胞合成分泌PTH,血浆中存在PTH1-84、PTH-C、PTH-N、PTH-M(中间肽)和微量的Pro-PTH或prepro-PTH等。血Ca2+下降、Mg2+下降或儿茶酚胺促进PTH分泌,其中以血Ca2+下降的作用最强;主细胞膜上的钙受体(calcium receptor)在细胞外液Ca2+降低时兴奋,使PTH分泌增多。PTH的分泌和合成调节很复杂,主要调节因素除血Ca2+外,还可通过PTH基因表达、PTH细胞数增减、PTH的分泌-降解速率等因素来调节。高血钙和1,25-(OH)2D抑制PTH基因表达。慢性低血钙时,通过PTH细胞的钙受体促进PTH细胞的分化和增殖;急性低血钙时,主要使PTH分泌增加;而急性高血钙时PTH分泌下降,PTH1-84/PTH-C比例降低。

PTH的主要作用是:①增加肾小管钙和镁的重吸收,抑制磷的重吸收,重吸收亦减少,血钙与结合蛋白的结合量减少,血Ca2+升高;②肾1α-羟化酶活性增高,1,25-(OH)2D合成增多,后者作用于肠,肠钙磷吸收增加;③破骨细胞数目增多,骨吸收加强,骨矿物质溶解并释放入血。

PTHrP与PTHrP受体(GPCR类型,见后述)结合后可有PTH样作用。在胎儿期,PTHrP作为“驱钙激素”而促进母体血钙进入胎盘。另外,PTHrP还在胎儿的骨骼发育中起着重要作用,肿瘤相关性高钙血症的原因与恶性肿瘤细胞表达PTH样物质或分泌PTHrP有关。

1,25-(OH)2D促进肠钙吸收和骨形成

维生素D有两种主要来源,一是由食物供给(植物含D2、动物含D3),二是皮肤在紫外线作用下,可由7-脱氢胆固醇转变为D3。维生素D进入肝脏后,经25-羟化酶作用转变为25-(OH)D,再经肾脏1α-羟化酶作用转变为1,25-(OH)2D。在血液中,维生素D由特异性结合蛋白结合被运送至全身,约85%的1,25-(OH)2D与维生素D结合蛋白结合,约0.4%为游离型1,25-(OH)2D。

肾脏的1α-羟化酶主要受PTH和血磷的兴奋性调节,血钙和1,25-(OH)2D抑制其活性。此外,雌激素、降钙素、GH和泌乳素可促进1α-羟化酶活性。正常人仅肾脏的近曲小管上皮细胞可表达1α-羟化酶。在某些特殊情况下(如胎盘)或病理情况下,淋巴瘤细胞或其他肿瘤细胞、结节病病变细胞或肉芽肿组织细胞可表达少量的1α-羟化酶。

1,25-(OH)2D的主要作用有:①与维生素D受体(VDR)结合后,通过调节RNA转录而表现其生物学作用,1,25-(OH)2D促进VDR表达;②增加细胞内Ca2+浓度,并激活磷脂酶C,开放钙通道;③促进钙结合蛋白(CaBP)、ALP、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶合成,肠钙吸收增多;④抑制PTH的合成和分泌;⑤促进破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞,故促进骨吸收,但同时也促进Ⅰ型胶原和骨钙素的合成,1,25-(OH)2D对骨组织的总效果是骨形成增多,矿化加强;⑥在许多靶细胞中,活化磷脂酶,生成DAG和IP3,对钙通道、蛋白激酶C等也有激活或调节作用,这些作用不依赖于基因转录调节和新的功能蛋白生成,其作用迅速,提示维生素D还存在膜受体作用途径。

甲状腺C细胞分泌降钙素

除血钙升高刺激CT分泌外,糖皮质激素、CGRP、胰高血糖素、胃泌素、胰促胃泌肽和β-肾上腺能受体兴奋剂也可促进CT分泌;C细胞分泌的生长抑素可抑制CT分泌,1,25-(OH)2D抑制CT基因的mRNA转录。CT在胎儿时期的作用较突出,出生后对骨代谢的作用明显减弱,CT可抑制肾小管钙和磷的重吸收。在骨组织,CT是破骨细胞的抑制因子。CGRP的表达细胞分布广泛。在非骨组织中,CGRP是一种神经递质,参与神经感觉传递和运动功能协调。在骨组织中,CGRP与CT受体和PTH受体都能结合,其意义不明,可能主要是作为一种骨代谢的耦联因子而发挥作用。

1. 血CT升高

常见于甲状腺髓样癌和产生CT的异位肿瘤(如支气管癌、胰腺癌、上颌窦癌、前列腺癌、子宫癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肝癌及类癌等)。原发性甲亢可轻度升高,而急、慢性肾衰竭可达(269±51)ng/L,尤其是慢性肾衰竭升高更为明显。原发性HPP时甲状腺C细胞增生,使CT分泌增加,或者系甲状旁腺功能减退症时TSH升高,而TSH有促进C细胞分泌CT的作用。

2. 血CT降低

常见于甲状腺发育不全或手术切除者、糖尿病、绝经后妇女骨质疏松等。

klotho-FGF23调节钙磷代谢

klotho是一种主要在肾脏、甲状旁腺和脑脉络丛表达,具有许多重要的生理功能。膜型klotho(membrane klotho)与FGF23受体相互作用;而分泌型klotho(secreted klotho)可调节许多离子通道及转运蛋白的功能,被调节的因子有胰岛素、IGF-1等。klotho与FGF23组成钙磷代谢的调节轴,维持血磷正常,并与PTH和VD一道,调节钠/磷同转运体(sodium-phosphate cotransporters)的功能。因此,klotho 是保持FGF23的作用和可用性的重要因子。

在高血磷和1,25-(OH)2D升高情况下,骨细胞和成骨细胞分泌的FGF23增多。FGF23基因突变、GALNT3基因突变(影响FGF23翻译后修饰)或klotho(FGF受体1转换为FGF23受体的辅助因子)突变引起低磷血症和肿瘤样钙盐沉着症(tumoral calcinosis)。

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