去神经对唾液腺的影响可分为两个阶段。第一阶段是急性影响。去神经后早期,即数小时到2天内,失神经的腺体分泌增加,称为变性分泌或溃变分泌阶段,通常在2天后完全停止。第二阶段是慢性影响。去神经后数日到数周,腺体对分泌刺激的反应明显增强,称为过度敏感(supersensitivity)阶段。一般来讲,失神经的组织、器官的功能变化可用“加能去神经定律”(Cannon law of denervation)描述,即切断效应器官的神经支配会使该器官对某些物质的敏感性明显增加。这个定律适用于节后去神经、去中枢和药物去神经。

副交感节后去神经

尽管切断副交感神经的节后纤维有时不能完全除去唾液腺的神经支配,但这仍是最常使用的去神经方法。

腺体的形态学改变

用各种动物进行的实验均表明,切断支配大鼠腮腺或下颌下腺的节后副交感神经纤维后第2~4周时,失神经支配的腺体萎缩、重量减轻、分泌终端细胞减小,但细胞数并不减少,分泌颗粒排空并不能恢复,腺体的淀粉酶减低。

早期的去神经研究发现,副交感节后部分去神经即可引起纹管的进行性萎缩,并伴有分泌颗粒的丧失,血管舒缓素也消失。但这些细胞仍可对交感神经刺激起反应,分泌残留的血管舒缓素。Emmelin和Henriksson发现,慢性毒蕈碱拮抗剂处理也会明显减低下颌下腺的血管舒缓素。猫下颌下腺失去副交感神经后,腺体萎缩,但分泌终端的细胞的反应在不同的实验呈现不同的结果,可能是由于去神经的程度不同。家兔下颌下腺在失去副交感神经后腺体重量减轻,分泌终端与颗粒导管细胞萎缩。

Teymoortash等(2007)给大鼠一侧下颌下腺内注射肉毒杆菌毒素,而给另一侧腺体注射生理盐水作为对照。这种药物去神经处理引起腺体暂时失神经,腺体有明显的形态学改变,包括分泌终端的腺泡萎缩、淀粉酶表达明显减低。

很少有人研究去神经对小唾液腺的影响,因此对大多数小唾液腺的神经支配还不十分了解。例如,一般认为,舌后腺的副交感神经支配是来自舌咽神经。Gurkan和Bradley(1988)证明,舌后腺细胞中的分泌颗粒的释放是由来自舌咽神经的副交感纤维控制的,而交感神经并无作用。但是,Cheng等(2009)发现,舌后腺的交感神经是来自舌下神经。切断地鼠的舌下神经使舌后腺浆液细胞中的分泌颗粒减少、脂褐质蓄积。类似的变化也在舌后侧腺(Weber glands)细胞中观察到。去神经后一周,胞质内可见到空泡与细胞器片段。

腺体的功能改变

所有的分泌腺体,包括唾液腺,在失神经后早期,腺体内的神经纤维会在短时间内大量释放神经介质,这种现象称为溃变活动(degeneration activity),是Emmelin和Strömblad(1958)首次在唾液腺观察到的。切断猫的耳颞神经后一天,失神经的腺体开始分泌液体,分泌速率逐渐增大,1~2天后减少。这种分泌就是变性分泌。副交感神经的变性分泌已在大鼠、家兔、猫、狗等动物观察到。一般认为,变性分泌是由于溃变中的神经末梢释放乙酰胆碱引起的。Emmelin发现,变性分泌开始越早,残留的神经末梢与腺体之间的联系就越短暂。通常,单纯去中枢(即节前去神经)的腺体不会发生变性分泌,因为其节后神经元及其纤维仍然完整,不发生溃变。

失神经的腺体在短暂的变性分泌之后,液体分泌几乎完全停止。这是由于腺体缺乏液体分泌的刺激,即副交感神经介质。蛋白质的分泌却不尽相同;由于有些蛋白质分泌途径不受神经系统的直接调节,如“固有分泌”(见第三节),失神经的腺体仍可分泌一部分蛋白质。然而,由于缺乏液体分泌,蛋白质的分泌会引起排泄不畅。

失神经的腺体缺乏分泌也在人体观察到。80年代以来,用下颌下腺自体移植治疗重症角结膜干燥症逐渐发展;由于移植后的下颌下腺失去神经刺激,分泌减少,有时会引起排泄管阻塞。北京大学口腔医学院俞光岩的研究室发现,移植的腺体需要神经刺激来维持其分泌功能(Zhang Y等,2010)。

失去副交感神经支配也使唾液腺蛋白质合成减少。切除大鼠副交感神经节后纤维一周后,刺激交感神经所引起的唾液淀粉酶分泌减少。已知猫下颌下腺血管舒缓素的分泌是由交感神经刺激引起的,而其合成是由副交感神经调节的。

副交感节前去神经(副交感去中枢)

多数副交感去中枢即节前去神经的研究是通过对下颌下腺进行观察,主要原因可能是下颌下腺的副交感神经支配比较简单。Bernard(1864)切断狗的鼓索-舌神经使下颌下腺萎缩。Emmelin等(1951)证实了这些结果;他们发现,切断狗的鼓索神经后,腺体结构缩小、新月细胞出现空泡。切断家兔的鼓索神经后2天,分泌终端及颗粒导管细胞中的分泌颗粒排空。之后,分泌颗粒无法恢复到正常水平。Kang等(2010)切除大鼠的鼓索-舌神经,用光镜检查了下颌下腺的组织学改变,并用微矩阵、蛋白印迹法及多聚酶链式反应(PCR)分析了基因表达的改变。结果发现,失神经的下颌下腺重量显著减轻、腺泡间的空隙变宽、腺泡萎缩;共有41个基因表达上调,而11个下调。Li等(2008)报道,切除大鼠鼓索神经后1~4周,下颌下腺水通道蛋白AQP5比未去神经的腺体减低37%。去神经后给予动物毒蕈碱激动剂西维美林使AQP5蛋白质恢复,但去神经及西维美林处理都不改变AQP5的mRNA水平。Azlina等(2009)也发现,切除大鼠的鼓索神经使下颌下腺Na+/K+泵的α亚单位和水通道蛋白AQP1及AQP5明显减低,而水通道蛋白的mRNA却不减低,说明水通道的转录并未减低。去神经后第1天,一种自噬(autophagy)标志蛋白LC3-Ⅱ的含量显著增加,而且与水通道蛋白共存,提示去神经激活了下颌下腺的自噬过程,导致了水通道的降解。切断鼓索-舌神经引起纹管细胞储存的血管舒缓素减少,也使交感神经引起的唾液中血管舒缓素减低。长期阻断毒蕈碱受体亦可引起组织血管舒缓素的减低。

交感节后去神经

腺体形态学改变

切除分布到猫下颌下腺的交感神经纤维后初期,腺体实质细胞的结构几无改变,但手术后4天时,纹管细胞内的分泌颗粒耗竭,原因显然是变性分泌。切除家兔交感神经的节后纤维使腺体内的交感纤维丧失,但腺体重量不变,唾液腺实质并不受影响,分泌细胞也无改变。有的实验观察到,切除大鼠一侧颈上神经节使腮腺重量比未切除的一侧减低13%,但分泌终端没有明显组织学变化。腮腺细胞的分泌颗粒仍然正常,表明合成与储存蛋白质并不需要交感神经介质的持续刺激。切除大鼠颈上神经节3~4周后,下颌下腺重量减低10%,而切除一侧交感节后纤维4~47天,下颌下腺腺体组织包括分泌终端和导管细胞无任何改变。

腺体功能改变

尽管交感节后去神经并不引起腮腺发生明显的形态学改变,但刺激副交感神经引起的液体分泌却只有正常的三分之一,提示交感神经输入对维持正常的液体分泌是必需的。

大鼠腮腺在失去交感神经节后纤维的早期分泌淀粉酶增加,β受体阻滞剂可阻断这种分泌,表明分泌是β-肾上腺素能引起的。显然,这是由于神经纤维溃变、去甲肾上腺素的释出。这种变性分泌使细胞内的蛋白贮存颗粒排空。

去神经数周之后,失神经的腺体通常发生过度敏感(见下文)。Asking和Emmelin(1982)切除大鼠一侧交感神经节,刺激来自对侧颈上神经节的纤维,发现蛋白质分泌的过度敏感的发生时间与液体分泌过度敏感的发生时间一致。去神经后10周时,淀粉酶分泌增加8倍。

交感去神经后,唾液腺合成蛋白质也发生改变。Proctor等(1988)切除大鼠一侧交感神经节,1周后唾液中的蛋白质组成有很大改变,表现为分泌性蛋白质的合成减少、富脯蛋白减少,而淀粉酶增加。这种作用亦可用药物模拟,即用β-受体拮抗剂普萘洛尔处理动物10天,腮腺唾液中的富脯蛋白也减低。

交感节前去神经(交感去中枢)

(1)腺体功能的改变:切断大鼠颈交感干,2~3周后发生对副交感激动剂、α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能激动剂的过度敏感,分泌反应明显增强。

(2)对唾液腺分泌反射的影响:唾液腺分泌反射在去神经后有何改变,研究较少。这可能与研究设计难度较大有关。然而,几组研究人员用非常新颖巧妙的设计对这个难题进行了探讨。

1)对味觉-分泌反射的影响:Hodgson和Speirs(1974)发现,切断交感神经的节前纤维并不改变味觉刺激引起的腮腺唾液流率。

2)对咀嚼-分泌反射的影响:Harrop和Garrett(1974)发现,正常大鼠在禁食后腮腺分泌终端细胞中充满了分泌颗粒;进食硬饲料时有大量泡吐作用,使淀粉酶含量减低。单侧节前去交感神经后24小时饲喂硬饲料,使对照侧腺体内的分泌颗粒排空,但去神经侧的腺体内分泌颗粒却不减少,表明去神经阻断了咀嚼-分泌反射引起的蛋白质分泌。Hodgson和Speirs(1974)也得出类似的结果,即交感去中枢使咀嚼引起的淀粉酶分泌明显减低。Garrett和Harrop(1976)切断大鼠单侧节前交感神经,并禁食24小时,然后饲喂一组大鼠硬饲料,另一组仍然禁食;结果两组大鼠下颌下腺细胞中的分泌颗粒密度类似,表明摄食并未引起分泌颗粒排空。用家兔进行的研究也获得相似的结果。显然,咀嚼-分泌反射需要有完整的交感神经通路。

3)对嗅觉-分泌反射的影响:目前尚未见到这方面的研究报道。用动物来观察嗅觉-分泌反射的难度很大,但这方面的研究将会很有意义。

去神经对肽类神经介质的影响

外科方法去神经是研究腺体内是否存在肽类介质的有效手段。Khosravani等(2008)切除大鼠一侧耳神经节,7天后比较去神经侧与对照侧腮腺中的肽类介质含量。去神经使腮腺VIP和P物质减低98%,而降钙素基因相关肽(CGRP)只减低32%。与之类似,切断耳颞神经使腮腺VIP减低88%,P物质减低93%,而CGRP只减低37%。同时切除耳神经节和耳颞神经并不能使这些肽类的含量进一步减低。已知CGRP神经纤维的分布与P物质及VIP纤维不同。CGRP在分泌终端附近只有稀疏的分布,而在导管与血管周围有大量末梢;P物质和VIP则主要集中分布在分泌终端。去神经亦可引起唾液腺对这些肽类的过度敏感。

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