多形性低度恶性腺癌(polymorphous low-grade adenocarcinoma,PLGA)是以细胞学的一致性、形态结构的多样性,浸润性生长、低转移潜能为特征的唾液腺上皮性恶性肿瘤,是唯一以名称反映行为的唾液腺肿瘤。该瘤在1983年被作为独立的肿瘤来描述,由于其组织学表现与乳腺的小叶癌十分类似,故称之为小叶癌(lobular carcinoma);Batsakis等(1983)认为肿瘤来源于闰管储备细胞,命名为终末导管癌(terminal duct carcinoma),也有人用过低级别乳头状腺癌(papilary low-grade adenocarcinoma)的名称。Evans等(1984)认为上述名称易与唾液腺导管癌相混淆,故采用多形性低度恶性腺癌一词,近年来为多数学者所采纳。1983年以前多形性低度恶性腺癌可能被诊断为良性唾液腺肿瘤如多形性腺瘤、各种单形性腺瘤或者恶性唾液腺肿瘤包括恶性多形性腺瘤、腺样囊性癌或非特异性腺癌。此瘤可能来自于腺泡闰管处的向肌上皮细胞和导管上皮细胞分化的多潜能细胞或储备细胞。

临床表现

多形性低度恶性腺癌绝大多数多发生于小唾液腺,以腭腺最多见,约占50%~60%,其次为颊、上唇、磨牙后腺、舌、下唇等。多形性低度恶性腺癌只是偶尔见于大唾液腺,以腮腺为多,下颌下腺及舌下腺罕见。口腔以外的部位如泪腺、鼻窦、鼻部、鼻咽部、扁桃体,支气管、肺、乳腺、阴道也有报道。在欧美国家多形性低度恶性腺癌是小唾液腺恶性肿瘤中相当常见的,多数大样本统计表明其仅次于黏液表皮样癌,列第二位(达小唾液腺恶性肿瘤的26%)。而在亚洲国家如日本、泰国的病例很少。日本的一个200例小唾液腺肿瘤研究中,多形性低度恶性腺癌只有1例;泰国的311例小唾液腺肿瘤中只有2例多形性低度恶性腺癌。北大口腔病理总结的327例小唾液腺恶性肿瘤中有9例,腭部4例,上唇2例,舌2例,磨牙后腺1例。发病年龄45~72岁,有7例发生在50岁以上;女6例,男3例。上海的一项研究中,1980例小唾液腺肿瘤有29例。在非洲一项70例的研究中多形性低度恶性腺癌占15. 7%,属最常见的小唾液腺恶性肿瘤。在巴西的一项546例小唾液腺肿瘤研究中,多形性低度恶性腺癌有28例(5. 1%)。以上说明多形性低度恶性腺癌的发生有地域差别,差别的原因也可能包括早期病例诊断的不准确性(与多形性腺瘤和腺样囊性癌的混淆)。文献报道女∶男=2∶1,发病年龄广泛,也有青少年和儿童的病例报道。患者平均年龄50~60岁。有报道可在口腔内多灶性发生,也可作为小唾液腺多原发肿瘤之一与其他类型肿瘤同时发生。病程最短数周,最长可达30年,平均为27个月。临床一般表现为无痛性肿块,生长缓慢,固定或半固定,覆盖黏膜颜色正常,约10%的患者感觉不适,偶有疼痛、出血,偶尔表面黏膜有毛细血管扩张或溃疡。

【大体病理】肿瘤无包膜但常较局限。很少超过6cm,平均2cm。切面均质性,浅黄色至褐色,表面光滑,质地实性。

组织病理

多形性低度恶性腺癌以浸润性生长、细胞形态的单一性和组织结构的多样性为特征。肿瘤的细胞学表现平和,细胞较小,大小较一致,呈圆形、椭圆形或梭形,常见混合存在(图7-153)。细胞的种类上包括肌上皮细胞和导管腔面细胞。胞质少而淡染,嗜酸或双嗜性。细胞边界不清楚。细胞核大小一致,圆形或椭圆形,染色质分散细致或呈毛玻璃样,有人形容该瘤的细胞核的特征是褪色的或苍白的染色,特别是在实性区,核仁不明显,很少有核分裂像。不典型核分裂通常不见(图7-154)。应该注意的是细胞核的这些特点在小标本常不明显,因为小标本常常受挤压、出现扭曲。变化不明显的细胞核也可能在辨别腺样结构的切缘浸润时发生困难,特别是在冰冻切片。所以在许多病例辨别浸润性生长和神经周侵犯显得更加重要。嗜酸性细胞、透明细胞、鳞状化生、黏液化生的区域也可见到。

多形性低度恶性腺癌:肿瘤无包膜,呈浸润性生长

图7-153 多形性低度恶性腺癌:肿瘤无包膜,呈浸润性生长

特征性结构包括实性、梁状、腺样、筛状、束状、索条和乳头状,上皮成分周围通常带有基质嗜碱性晕(图7-155、7-156)。典型表现是肿瘤中心部分多为实性,腺样和索条结构多见于肿瘤的浸润缘。导管常较小,单层细胞构成,类似于闰管(终末导管)。类似于腺样囊性癌中的筛状结构常见,但应该是局限性的,如果以筛状结构为主时则应考虑为腺样囊性癌。

关于乳头状囊性结构在多形性低度恶性腺癌中的认识还不完全一致(图7-157)。有人认为多形性低度恶性腺癌中此种结构较多即主要以乳头状囊性生长时更有侵袭性,预后不佳。甚至将低级别乳头状腺癌列为多形性低度恶性腺癌的同义词;而多数人认为乳头状囊性结构在多形性低度恶性腺癌只表现为灶性,肿瘤始终都有其他的多形性结构,并且不应将低级别乳头状囊腺癌作为多形性低度恶性腺癌的亚型,因为它们的组织学表现完全不同于多形性低度恶性腺癌,无多形性生长,几乎完全为乳头状囊性结构。侵袭性较强,因此应该分类为乳头状囊腺癌或低级别乳头状腺癌。

多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞大小一致,核分裂少见

图7-154 多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞大小一致,核分裂少见

多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞形成吻合的条索,其间见导管样分化

图7-155 多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞形成吻合的条索,其间见导管样分化

多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞排列成梁状

图7-156 多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞排列成梁状

多形性低度恶性腺癌:肿瘤形成的乳头状结构

图7-157 多形性低度恶性腺癌:肿瘤形成的乳头状结构

通常在一些肿瘤周围区,肿瘤细胞呈单列的串珠样(图7-158)。一般无坏死,但神经周侵犯相当常见。事实上神经周侵犯是多形性低度恶性腺癌胜过其他任何唾液腺肿瘤最突出的特点。除了明显的神经侵犯外,还可见到肿瘤细胞呈漩涡状围绕一个细小的或看不见的神经呈同心圆状即所谓的靶样结构(图7-159),是多形性低度恶性腺癌较具特征性的表现。相似的漩涡有时见于围绕排泄管。肿瘤间质丰富,为细胞成分少的黏液样或胶原性间质。肿瘤不含软骨,但偶尔可见砂砾体样钙化。类似于多形性腺瘤中的富于酪氨酸的晶状体也有报道。肿瘤无包膜但界限可较清楚,几乎每例都可见到局部浸润至邻近的组织。有时需要多做切片才能发现浸润。肿瘤可浸润软组织、唾液腺组织和骨组织。腭部病变最终可破坏上颌骨。鼻窦肿瘤可侵犯软骨周和软骨内。多形性低度恶性腺癌的这种结构的多样性会造成诊断困难,特别是当标本较小时。例如伴有筛孔状结构的多形性低度恶性腺癌与腺样囊性癌非常难鉴别。有时多形性低度恶性腺癌与多形性腺瘤和基底细胞腺瘤难以区别,特别是梁管状型。

多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞的单列排列和溪流样结构

图7-158 多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞的单列排列和溪流样结构

多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞侵犯神经,呈靶状

图7-159 多形性低度恶性腺癌:肿瘤细胞侵犯神经,呈靶状

有数例多形性低度恶性腺癌发生去分化的报道,去分化的成分包括低分化腺癌和高级别唾液腺导管癌。呈实性或囊性生长,有细胞核的明显的异型性和显著的核仁,常见坏死灶。一般发生在腭部小唾液腺的肿瘤中。个别的病例曾经接受过放疗,多年以后复发并发生去分化。由于病例少,高级别转化的多形性低度恶性腺癌的预后尚需观察。目前只有1例发生高级别转化者死于肿瘤。

免疫组化

多形性低度恶性腺癌没有特异性免疫组织化学标志物。免疫组织化学的研究主要围绕寻找对鉴别多形性低度恶性腺癌和腺样囊性癌、多形性腺瘤的标志物进行。肿瘤细胞表达CK7、CK8、CK14、CK18和CK19,而CK10、CK13和CK20阴性;EMA、S-100蛋白和波形蛋白阳性。少部分肿瘤表达肌上皮细胞标志物如MSA、SMA、p63等。阳性细胞的分布在腔面细胞和非腔面细胞有所不同。上述抗原的表达对于多形性低度恶性腺癌的诊断和鉴别诊断作用有限。最近的研究表明,衬覆腺样囊性癌筛孔微囊的细胞CK和整合蛋白阴性,管样结构的腔面细胞CK7、CK8、CK14和CK19阳性;整合蛋白在腔面细胞和肌上皮细胞间阳性;实性区的微囊衬覆细胞CK7、CK8、CK14和CK19阳性,腔面细胞和细胞间整合蛋白阳性;多形性低度恶性腺癌筛状区细胞均表达CK7和CJK14,所有整合蛋白阳性,分布在细胞的两极。上述结果对于多形性低度恶性腺癌和腺样囊性癌的鉴别价值需进一步验证。多形性低度恶性腺癌的细胞增殖不是很活跃,Ki67的阳性率多在5%以下(0. 2%~6. 4%),利用这一点可能对腺样囊性癌的鉴别诊断有帮助,腺样囊性癌的Ki67阳性率多在10%以上。但也有人指出,Ki67指数在多形性低度恶性腺癌和腺样囊性癌之间有时还是有重叠。因此鉴别作用并不绝对。其他的细胞增殖指标如PCNA、CyclinD1、Mcm2、geminin的表达、AgNoR计数都有研究,意义尚未确定。关于Ckit(CD117)的研究显示,Ckit在大多数腺样囊性癌为强阳性,而多形性低度恶性腺癌只有少数弱阳性,可用于二者的鉴别,但最近的一些研究显示二者均有较强的染色,鉴别意义不大。

GFAP在大多数多形性腺瘤为弥漫阳性,而在多形性低度恶性腺癌多数为阴性,偶尔有局灶性阳性。因此GFAP的免疫组化染色可能有助于区别多形性低度恶性腺癌和多形性腺瘤。应注意的是在富于细胞的多形性腺瘤,GFAP可能为完全阴性或者只有灶性上皮细胞阳性。鉴别的原则是弥漫性上皮和间质样细胞阳性支持多形性腺瘤的诊断,而只有灶性阳性并不支持多形性低度恶性腺癌的诊断,还要结合其他组织学特点鉴别。

超微结构

多形性低度恶性腺癌的超微结构研究见该肿瘤中主要有2种细胞分化,即腔面细胞和非腔面细胞。有的肿瘤中只有腔面细胞分化。肿瘤中的非腔面细胞有的类似于基底细胞,有的呈肌上皮细胞分化。腔面细胞电镜下有微绒毛和不等量的分泌颗粒,形成相互吻合的梁索结构的肿瘤细胞几乎完全是分化好的肌上皮细胞。一些倾向于实性的梁索中可见有腺腔形成,可见肌上皮细胞向腔面细胞过渡。这些结果提示多形性低度恶性腺癌来自于腺泡闰管复合体。

遗传学

对多形性低度恶性腺癌的遗传学改变的研究较少。个别病例可见DNA核型为异倍体。一项15例多形性低度恶性腺癌研究中,在10例中的3例为异倍体。一项对例多形性低度恶性腺癌的遗传学研究中发现12号染色体异常。在1例60岁女性腭部多形性低度恶性腺癌后发生的多发胸膜转移病变中有q23-qter和11q23-qter缺失。还有研究见22单体、6q和11q缺失。另一项研究认为P53突变在多形性低度恶性腺癌最常见。但是p53蛋白表达在多形性低度恶性腺癌呈现多变性。最近一项关于多形性低度恶性腺癌的基因组不稳定性的研究发现,该肿瘤基因组拷贝数量上的改变较少。9例中2例出现8号染色体获得,1例有9号染色体获得和22号染色体及Y染色体丢失。1例有6q丢失、1例出现6q22. 1-q24. 3.区的一段33-MB的中间片段丢失,此区含有MYB基因和多形性低度恶性腺癌基因。RT-PCR发现9例中有1例出现MYB-NFIB基因融合。

鉴别诊断

如果仔细观察,注意到肿瘤细胞的单一性、组织结构多样性和肿瘤细胞的排列,多数多形性低度恶性腺癌的诊断不会有问题。但偶尔有肿瘤,特别是小的活检标本时可能同腺样囊性癌或多形性腺瘤混淆。但由于治疗和预后的关系,二者的鉴别又较重要。

一、腺样囊性癌:类似于多形性低度恶性腺癌,腭部也是腺样囊性癌的好发部位,腺样囊性癌的结构也具较大变异,管状和筛状结构以不同比例混合。筛状结构可见于多形性低度恶性腺癌,如果肿瘤以筛状结构为主,则提示为腺样囊性癌。神经周侵犯是这两个肿瘤的共有特征,但靶样神经周围侵犯是多形性低度恶性腺癌的典型表现。多形性低度恶性腺癌中可出现局部性乳头状结构,而腺样囊性癌中一般无此特点。囊肿形成和钙化见于多形性低度恶性腺癌,一般不出现在腺样囊性癌。另一个对鉴别有用的鉴别点是细胞核的特征。多形性低度恶性腺癌的细胞核为类似于甲状腺乳头状腺癌的较浅的毛玻璃样,而腺样囊性癌为深染的有角的细胞核。这种深染的有角的细胞核可能弥漫或灶性分布,但对于在活检标本中区别多形性低度恶性腺癌还是很有帮助的。如果肿瘤以筛状成分为主、由小的有角的深染细胞构成的双层管结构支持腺样囊性癌的诊断。

二、多形性腺瘤:界限清楚,有不同程度的包膜,但在小唾液腺可能无包膜,类似于浸润性肿瘤。典型的软骨黏液样基质、透明细胞和浆样肌上皮细胞的识别足以确定诊断。小唾液腺多形性腺瘤一般无包膜,但一般界限清楚,无浸润性生长。但当标本为活检时,常常来自于肿瘤的中心,难以确定浸润与否。如果存在软骨可排除多形性低度恶性腺癌,相反,如果见到神经周侵犯则可排除多形性腺瘤。与多形性低度恶性腺癌不同的是以管样结构和腺样结构为特点,由腔面细胞和排列在外侧的肌上皮细胞构成,肌上皮细胞逐渐溶于它们自身形成的黏液软骨样间质中。这种双相结构在多形性低度恶性腺癌中往往不存在。

三、基底细胞腺瘤:肿瘤细胞为基底样细胞,在实性团块周围细胞排列呈栅栏状,中央细胞较疏松,常形成假性腺腔,腺腔内为变性的结缔组织。腺管样结构的细胞排列整齐,围绕呈腺腔,腺腔内有嗜酸性黏液,细胞团块之间有明显的基膜,使主质与间充质界限分明,肿瘤周围有纤维包膜。

罕见情况下乳腺小叶癌可转移至口腔,类似于多形性低度恶性腺癌。病史及原发性乳腺肿瘤可帮助鉴别。

WHO唾液腺肿瘤新分类中,在多形性低度恶性腺癌下叙述了一种新的肿瘤亚型,称为舌筛状腺癌(cribriform adenocarcinoma of the tongue,CAT)。该肿瘤多发生于舌根,细胞学上有类似于甲状腺乳头状腺癌的泡状核。生物学行为低度恶性,但早期即发生区域淋巴结转移。此瘤非常少见,国内陈艳等报道2例。细胞单一,胞质嗜酸,核成泡状,核仁不明显。细胞核彼此间重叠,与甲状腺乳头状腺癌特征性的毛玻璃样细胞核相似。肿瘤细胞常排列呈微囊状。CK、S-100、Vim阳性,SMA、p63、调宁蛋白和甲状腺球蛋白阴性。

预后

尽管属于恶性肿瘤,多形性低度恶性腺癌的转移能力较其他唾液腺癌低。有文献复习显示,局部淋巴结转移发生在9%的病例。以后的文献报道为5%~15%,较多的见于复发的病例。尽管颈部转移率低,仍需仔细的影像学检查来确定区域淋巴结状况。疾病特异性生存率98. 2%,局部控制率97. 6%。死于肿瘤的患者的平均生存时间为71. 5个月。腮腺多形性低度恶性腺癌的复发率为24%,局部转移3%,无远处转移。多形性低度恶性腺癌的远处转移很少见,报道的有眼眶、皮肤及皮下组织、肺和骨,可发生在术后多年。无腮腺多形性低度恶性腺癌远处转移的报道。

有人认为虽然许多多形性低度恶性腺癌的确是低度恶性的,但是有些肿瘤的行为难以预料,其预后堪比黏液表皮样癌或较其更坏。Evans和Luna的研究显示15%的病例出现颈淋巴结转移,7. 5%的病例有远处转移,12. 5%的病例死于肿瘤。所以“低度恶性”可能导致处理不当,称其为“多形性腺癌”更恰当。

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