上皮-肌上皮癌(epithelial-myoepithelial carcinoma,EMC)是呈双相分化的上皮、肌上皮细胞以不同比例构成的低度恶性肿瘤,典型者形成导管样结构,导管的内层衬覆上皮细胞,外层为透明的肌上皮细胞。在1972年Donath首先描述并命名之前,曾有各种不同名称如腺肌上皮瘤(adenomyoepithelioma)、富于糖原的腺癌(glycogen rich adenocarcinoma)、透明细胞癌(clear cell carcinoma)和透明细胞腺瘤(clear cell adenoma)等。WHO(1991)列为独立的肿瘤,称为上皮-肌上皮癌。此瘤来自闰管,病因不明。

临床表现

此瘤不常见,占唾液腺上皮性肿瘤的0. 5%~1%,占恶性肿瘤的3%。国内6所院校23020例唾液腺上皮性肿瘤中有102例,占0. 44%。患者平均年龄约60岁(8~103岁),女性约占60%。发生在腮腺者占60%~80%,其他的病例见于下颌下腺、小唾液腺(腭部、舌、颊部最常见),舌下腺罕见。外耳道、咽部和鼻咽部、喉部、鼻腔和鼻窦、泪腺偶见。其他部位如气管、支气管、肺、乳腺、肝、外阴、皮肤也有相似的肿瘤,在乳腺称为腺肌上皮瘤(adenomyoepithelioma)。上皮-肌上皮癌通常为原发,偶尔作为多形性腺瘤恶变的成分(上皮-肌上皮癌的1. 6%)。有极个别的病例报道肌上皮瘤恶变为上皮-肌上皮癌者,也有双侧腮腺同时发生上皮-肌上皮癌的报道。上皮-肌上皮癌也可作为颌骨中枢性唾液腺肿瘤发生。临床上,肿物生长缓慢,呈结节状,边界不清,中等硬度,偶出现疼痛或面瘫,发生于小唾液腺者,口腔黏膜可出现溃疡。病程数月至多年,如出现快速生长、疼痛和面神经麻痹常提示有高级别区。影像学表现无特殊。周志瑜等(1990)报告9例,女性6例、男性3例,其中4例出现疼痛,3例患侧面神经麻痹。

【大体病理】肉眼见肿物呈分叶或结节状,可为多结节性肿物,直径3~8cm,平均2~3cm。包膜不完整或无包膜,但常常有较清楚的界限。剖面呈实性,可见囊性腔隙。灰白或灰黄色,有的肿瘤边缘不规则并且浸润周围组织、可见出血灶和坏死。复发肿瘤呈分叶状、切面可见坏死,边界不规则。发生在小唾液腺者肿瘤界限不清。

组织病理

低倍镜观察见肿瘤常常有较清楚的界限,单灶或多灶性生长,至少有部分纤维性包膜(图7-160)。仔细观察常可见肿瘤巢侵出包膜至周围软组织,但广泛的侵袭性前沿较少见。肿瘤灶内见细胞呈岛状、大的巢或片状排列,偶见囊性结构。肿瘤岛内的细胞排列方式包括管状、乳头状、囊性和实性。最典型的是分散的小的管腔结构。管腔衬覆2层细胞呈双套层导管样,内层细胞呈立方状或柱状,胞质少,内含嗜酸性或嗜双色性的细颗粒,细胞核为圆形或椭圆形,染色质致密。上皮细胞一般较小,立方状或低柱状,类似于正常闰管的上皮。偶尔可见导管细胞呈高柱状,胞质相对透明和早期鳞状化生的小灶。外层细胞为透明的肌上皮细胞,单层或多层排列。细胞呈多边形,卵圆形或柱状,胞体较大,胞质透明(图7-161~7-163)。有的胞质内含微嗜酸性的颗粒。双层管结构的外层为致密的、不同厚度的基底膜。

大多数肿瘤都有上述双相导管的特点,但导管形态大小不等,形态不规则,有的导管可扩张形成囊腔,囊腔内有乳头突入。乳头的被覆细胞仍见典型的上皮、肌上皮双层排列(图7-164)。上皮-肌上皮癌中的肌上皮细胞呈透明性是其组织学的特点,但大概在20%的病例中,肌上皮细胞并不透明,而是有浅染的胞质(图7-165)。肿瘤中两种细胞成分的比例可不同,由于肌上皮细胞通常较大而且数量多,会使肿瘤表现为实性透明细胞巢或片,团块间为玻璃样变性的纤维组织间隔,只有局部有典型的双相生长类型(图7-166)。罕见情况下双相结构可以很隐匿,只有在免疫组织化学染色时才显示出来。皮脂细胞分化出现在约13%的病例(图7-167)。上皮-肌上皮癌中的肌上皮细胞有时为梭形(图7-168),还可见细胞核呈栅栏状排列,形成类似Verocay bodies的结构。

上皮-肌上皮癌:肿瘤形成结节,界限较清楚

图7-160 上皮-肌上皮癌:肿瘤形成结节,界限较清楚

上皮-肌上皮癌:肿瘤细胞排列成管状,内层细胞呈柱状

图7-161 上皮-肌上皮癌:肿瘤细胞排列成管状,内层细胞呈柱状

上皮-肌上皮癌:管状结构的内层细胞为小立方形,外层细胞较大,胞质透明

图7-162 上皮-肌上皮癌:管状结构的内层细胞为小立方形,外层细胞较大,胞质透明

上皮-肌上皮癌:管状结构外层肌上皮细胞有多层,外围有较明显的基底膜

图7-163 上皮-肌上皮癌:管状结构外层肌上皮细胞有多层,外围有较明显的基底膜

上皮-肌上皮癌:肿瘤局部有包膜(左侧),导管扩张形成囊腔,部分囊腔内有乳头突入

图7-164 上皮-肌上皮癌:肿瘤局部有包膜(左侧),导管扩张形成囊腔,部分囊腔内有乳头突入

上皮-肌上皮癌:管状结构的外层细胞胞质不透明

图7-165 上皮-肌上皮癌:管状结构的外层细胞胞质不透明

上皮-肌上皮癌:肿瘤以透明肌上皮细胞片状排列为主,内含少数导管内衬细胞

图7-166 上皮-肌上皮癌:肿瘤以透明肌上皮细胞片状排列为主,内含少数导管内衬细胞

上皮-肌上皮癌:皮脂细胞分化(箭头)

图7-167 上皮-肌上皮癌:皮脂细胞分化(箭头)

肿瘤间质较少,但可见丰富的透明的基底膜物质。核分裂像少见,平均3. 3个/10个高倍镜视野(最近的一个大样本研究),但有高达10个/10个高倍镜视野的报道。坏死大约在18%的病例出现。可见神经周(34%的肿瘤,图7-169)和血管内(11. 5%)侵犯。

上皮-肌上皮癌:梭形细胞

图7-168 上皮-肌上皮癌:梭形细胞

 上皮-肌上皮癌:肿瘤侵犯神经

图7-169 上皮-肌上皮癌:肿瘤侵犯神经

最近的研究确定了上皮-肌上皮癌的一些亚型,包括:

嗜酸细胞型(oncocytic variant):个别病例表现为双层管的内层细胞或者腔面和非腔面细胞均发生广泛的嗜酸性变。其中有些病例有明显的乳头状生长特点并且可以有皮脂细胞分化。

双透明型(double clear variant):特点是除了非腔面细胞为透明细胞外,腔面细胞也发生透明细胞变(图7-170、7-171)。当这些腔面细胞增生而形成实性或筛状时,只根据形态学特点将难以区分上皮细胞和肌上皮细胞。

上皮-肌上皮癌还有一些罕见的变化:老化(ancient change)指上皮-肌上皮癌的肌上皮成分发生退变,即偶见增大的深染的细胞核。这些细胞与去分化或高级别转化不同的是,其染色质成涂抹状,细胞的非典型性显得无规律、杂乱,无分裂活性增加。少数上皮-肌上皮癌的导管细胞有顶浆分泌特征、细胞内空泡、细胞核多形性、核仁显著、雄性激素受体阳性。

双透明型上皮-肌上皮癌:管状结构内层细胞和外层细胞胞质均透明

图7-170 双透明型上皮-肌上皮癌:管状结构内层细胞和外层细胞胞质均透明

双透明型上皮-肌上皮癌:管状结构外层细胞胞质调宁蛋白阳性,内层细胞阴性,免疫组化染色

图7-171 双透明型上皮-肌上皮癌:管状结构外层细胞胞质调宁蛋白阳性,内层细胞阴性,免疫组化染色

上皮-肌上皮癌可以发生高级别转化(以前称去分化),有2种:

高级别肌上皮癌

特征是具有细胞核异型性的肌上皮成分增生,有人称之为“上皮-肌上皮癌伴肌上皮间变”(epithelial-myoepithelial carcinoma with myoepithelial anaplasia)或者肌上皮癌发生在上皮-肌上皮癌(myoepithelial carcinoma arising in EMC),标准为非典型性肌上皮细胞大于20%。这些不同的命名意味着肌上皮成分逐渐过渡为侵袭性更强的癌(图7-172、7-173)。

上皮-肌上皮癌高级别转化:左侧为非转化区,右侧为转化区

图7-172 上皮-肌上皮癌高级别转化:左侧为非转化区,右侧为转化区

上皮-肌上皮癌高级别转化:转化成份为具有多形性的浆样肌上皮细胞

图7-173 上皮-肌上皮癌高级别转化:转化成份为具有多形性的浆样肌上皮细胞

高级别癌

是上皮-肌上皮癌的导管成分在罕见情况下,转变为预后不佳的高级别癌,这种转变可以是突然的或者逐渐的。转化的成分有大量的核分裂、常见坏死。有报道高级别转化的部分表达前列腺特异性抗原。

上述两种上皮-肌上皮癌向高级别肿瘤的转变在文献中报道很少,不同的命名和稀少的病例使诊断标准难以确立,也会带来认识上的混乱。如在一些报道的病例中,不能确切分清是导管细胞还是肌上皮细胞发生了高级别转化,因此这样的含高级别肿瘤成分的上皮-肌上皮癌并不能归入上述两种转变的范畴。但无论如何,这些病例患者的年龄较普通上皮-肌上皮癌者年长(均75. 9岁),多发生在腮腺,女性较男性多见。肿瘤的侵袭性较强。平均6. 3cm,常见腺体外浸润、较高的淋巴结和远处转移率(分别为50%和30%),预后明显不佳,提示治疗上应该加颈淋巴结清扫和辅助性放疗。

上皮-肌上皮癌有时是唾液腺杂交瘤的成分之一,报道的含上皮-肌上皮癌的杂交瘤有唾液腺导管癌、腺样囊性癌、基底细胞腺癌和鳞状细胞癌。但应注意的是有人认为ACC和上皮-肌上皮癌区经常在同一肿瘤中存在是因为二者的分化表型相同(均由导管上皮和肌上皮构成),它们并不是杂交瘤,在上皮-肌上皮癌中出现ACC区属于分化的异常,并不是同时发生的两种肿瘤。杂交瘤与高级别转化的肿瘤不同,是含2种以上的分化明确、组织学类型迥异的肿瘤,而高级别转化肿瘤的高级别成分常常为未分化癌,难以确定组织学类型,或者为低分化腺癌。虽然区别高级别转化和杂交瘤是必须的,但是由于病例报道较少,其间的界定仍很复杂。

组织化学

腺上皮细胞对PAS、黏液卡红、奥辛蓝染色呈阳性或弱阳性反应。管腔内容物PAS染色阳性,偶尔黏液卡红和奥辛蓝也可阳性,表明腺腔内容物和腺上皮含有不等量的黏多糖。透明肌上皮细胞PAS染色呈阳性反应,表明胞质内含有糖原成分。

免疫组化

导管内衬细胞表达低分子量细胞角蛋白如CK7、CK8、CK18和CK19。AE1/AE3和CAM5. 2的染色呈强阳性。部分细胞对淀粉酶抗体呈现灶状阳性,且愈近细胞游离端愈明显。CEA阳性物质主要分布于细胞近腔面及管腔内的黏液中,表明导管上皮有分泌功能。肿瘤的腔面细胞CD117阳性。透明细胞对肌源性抗体,如平滑肌肌动蛋白、HHF35、p63和(或)调宁蛋白反应阳性,肌动蛋白、肌球蛋白、波形蛋白阳性,S100蛋白也为阳性,但是无特异性,有时内层细胞也为阳性(图7-174、7-175)。CK14为阴性。双套层导管样结构的基底膜对Ⅳ型胶原抗体呈现阳性,且基底膜常出现重叠,表明为肌上皮的分化特征。Ki67指数变异较大(平均16. 9%,范围为0~50%),阳性细胞主要位于肌上皮部分。PCNA阳性细胞也只分布在肌上皮细胞,上皮细胞偶有阳性。阳性率在0. 2%~65. 7%,实性型为11. 2%~45. 7%。而管状型为0. 2%~6. 3%。

上皮-肌上皮癌:管状结构内层细胞CK(AE1/3)阳性,免疫组化染色

图7-174 上皮-肌上皮癌:管状结构内层细胞CK(AE1/3)阳性,免疫组化染色

上皮-肌上皮癌:管状结构外层细胞SMA阳性,免疫组化染色

图7-175 上皮-肌上皮癌:管状结构外层细胞SMA阳性,免疫组化染色

超微结构

导管样细胞呈立方状,电子密度较高,核圆形或卵圆形,常染色质弥散分布,核仁不明显,胞质内有张力原纤维,中等量线粒体和粗面内质网及高尔基复合体,此外还可见有界膜的圆形致密颗粒,细胞的顶端有短粗的微绒毛突入管腔,细胞间有发育良好的桥粒连接,近腔面处为连接复合体。另一种细胞具有肌上皮细胞的特性,位于导管样细胞的周围,或单独呈片状分布,胞质电子密度较高。癌细胞和间充质之间有薄层或多层基膜相隔,基底面有半桥粒和吞饮小泡。核膜较光滑,偶见核仁,以常染色质为主。胞质内有发育不良的粗面内质网,偶见脂肪包涵体和散在的线粒体及小的高尔基复合体,糖原多分布于核周。具有诊断肌上皮特征的肌微丝直径约5~6nm,分布于细胞膜内侧。相邻细胞间有指状突起和桥粒相连,且伴有短的张力细丝束。

遗传学

在1例病变中发现有p53基因207位密码子突变[天(门)冬氨酸-氨基乙酸]。在对1例复发并发生转移的上皮-肌上皮癌的研究中见肿瘤的管状结构和实性区均有13q12和18q21的LOH,肿瘤的实性区和转移瘤的实性区有9p22-p21和10q23-q24的LOH。DNA倍体研究显示多数病例为二倍体DNA,少数为异倍体。

鉴别诊断

相当一部分上皮-肌上皮癌中肌上皮成分占肿瘤的大部分,可呈实性透明细胞样。因此应与透明细胞性唾液腺肿瘤鉴别。这些肿瘤包括纯的上皮性肿瘤如腺泡细胞癌、黏液表皮样癌、皮脂腺瘤或皮脂腺癌、透明细胞性嗜酸性腺瘤、非特异性透明细胞癌,另外还有转移性肾透明细胞癌,这些肿瘤一般不表达肌上皮细胞标志物;肌上皮细胞来源的肿瘤如肌上皮瘤和肌上皮癌均可呈透明细胞分化;还有一些肿瘤可出现类似的双层管结构如腺样囊性癌、多形性低度恶性腺癌和多形性腺瘤。

1、腺泡细胞癌:细胞排列呈腺泡样,主要为浆液样腺泡,核小而深染,胞质内有嗜碱性颗粒,空泡细胞的胞质内有大小不等的空泡,细胞间常见小的囊状空隙。透明细胞的胞质内含中性黏多糖,PAS染色阳性,淀粉酶抗体免疫组化染色呈阳性反应。

2、黏液表皮样癌:有黏液细胞和表皮样细胞成分,排列呈片块状或有黏液池,含酸性黏多糖,PAS和奥辛蓝染色阳性。有时含有较多透明细胞,细胞呈多边形,似水肿的表皮样细胞,PAS及奥辛蓝反应阴性,肌源性抗体免疫组化反应亦表现阴性。

3、皮脂腺癌:皮脂腺癌是由分化程度不等的皮脂腺细胞组成的中至低分化恶性肿瘤,有较明显的细胞的非典型性、核分裂活性。无典型的双层管结构。透明细胞的胞质内含脂滴,脂肪染色阳性,黏蛋白染色阴性。皮脂细胞胞质空泡常常导致细胞核有多个小的凹痕,在上皮-肌上皮癌不出现。肌上皮标志物为阴性。嗜脂素(adipophilin)和环脂素(perilipin)是两种鉴定细胞内脂滴的抗原,可用于石蜡切片,有较高的特异性和敏感性。可用于鉴别不典型分化的、胞质内含大的空泡、透明样的皮脂细胞。

4、透明细胞嗜酸性腺瘤、多结节性嗜酸细胞增生:嗜酸细胞性病变含典型的嗜酸性细胞,线粒体抗体免疫组织化学有助于确诊,虽然有时这个抗体可以非特异性着色于正常和肿瘤成分。

5、玻璃样透明细胞癌和非特异性透明细胞癌:无双相生长特点。玻璃样透明细胞癌中,有明显的细索状排列的单形性透明细胞区域,细胞条索的周围为密集的纤维或者玻璃样变的间质。

6、嗜酸细胞型黏液表皮样癌、嗜酸细胞型腺泡细胞癌和嗜酸细胞癌:嗜酸细胞癌侵袭性强、坏死、分裂、浸润性生长,管状分化者也无肌上皮细胞。嗜酸细胞黏液表皮样癌有表皮样分化、杯状黏液细胞,无肌上皮细胞分化;腺泡细胞癌也无肌上皮分化。

7、肾脏转移性透明细胞癌:可首先表现为腮腺肿块,较上皮-肌上皮癌具有更明显的血管性背景而无双相生长特点。此外,肾透明细胞癌的细胞核的异型性较上皮-肌上皮癌明显。肾透明细胞癌表达广谱角蛋白、波形蛋白和CD10,但CK7、肌动蛋白和肌球蛋白阴性。实际工作中,如果有任何关于肾转移性肿瘤的疑问,可进行肾脏扫描帮助确诊。

8、肌上皮瘤和肌上皮癌:良性透明细胞肌上皮瘤特别罕见,界限清楚或有包膜,由更一致的温和的细胞构成,很少见到似上皮-肌上皮癌中的细胞核的多形性。透明细胞型肌上皮癌与上皮-肌上皮癌很难鉴别,但前者不存在腺上皮,而且不出现“双套层导管样”结构。

9、腺样囊性癌:由上皮细胞和基底细胞构成,基底细胞常有肌上皮分化,有些区域会相似于上皮-肌上皮癌。腺样囊性癌一般更具侵袭性,常见神经周侵犯,Ki67指数通常较上皮-肌上皮癌高(平均21%,11%~56%)、S100为阴性或者灶性阳性。无论怎样,对于上皮-肌上皮癌必须广泛取材以鉴定任何真正腺样囊性癌区域,因为其与临床预后相关。

10、相似双层的结构区可见于良性多形性腺瘤和多形性低度恶性腺癌,但是这些多为局灶性,不是整个肿瘤。

其他可能由透明细胞构成的转移性肿瘤包括黑色素瘤,表达S100、HMB-45和其他标志。

预后

上皮-肌上皮癌的恶性程度相对较低,也有人认为是低至中等恶性程度的肿瘤。首选治疗为彻底手术切除。由于研究较少,辅助性放疗的价值还不明确。肿瘤呈浸润性生长,转移和致死的危险性较小。影响生物学行为的因素包括切缘阳性、血管侵犯、坏死和肌上皮间变。个别复发肿物侵犯颞骨鳞部后侵入颅内,也有的致外耳道狭窄、面神经麻痹。除了前述的肌上皮间变和高级别转化的病例外,组织学表现与预后的关系不明显。DNA异倍体者可能复发的机会较大。高Ki67指数、实性生长、肿瘤大小和神经周侵犯对生存率的影响不明显;肿瘤有包膜、细胞增殖率低于10%可能预后较好。

手术后局部复发率为30%~40%,也有报道局部复发率达50%。报道的区域淋巴结转移率从5%~18%不等,远处转移率从2%~10%,主要为肺。5年和10年疾病特异性生存率分别为87%~93. 5%和67. 5%~81. 8%。

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