大细胞癌(large cell carcinoma)也称大细胞未分化癌(large cell undifferentiated carcinoma)是一组罕见的高级别唾液腺恶性上皮性肿瘤,由胞质丰富的多形性细胞构成,无其他类型肿瘤特征。唾液腺的大细胞神经内分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma)也包括在此组病例中。由于极其罕见,目前尚无有价值的流行病学统计资料、缺乏统一的诊断标准。在唾液腺的未分化癌中,对大细胞癌认识有限。腮腺大细胞癌首先由Hui等1990年报道。他们研究了16例大唾液腺未分化癌,其中12例小细胞癌,4例大细胞癌(其中1例显示超微结构的神经内分泌分化)。大细胞癌在唾液腺肿瘤中所占比例很低,国内上海的一项统计中,大细胞癌在2239例唾液腺癌中有21例,占0. 94%;我国台湾的一项统计中,唾液腺大细胞癌占唾液腺上皮性肿瘤约1%,原发性唾液腺癌的4. 1%。其他的文献中往往将大细胞癌与唾液腺的未分化癌一起讨论。日本的Nagao等在555例腮腺上皮性肿瘤中见6例大细胞癌,占1%。

大细胞神经内分泌癌首先见于肺,是形态学和生物学行为上介于肺非典型类癌的小细胞癌之间的低分化高级别神经内分泌肿瘤。肺外包括宫颈、胃、膀胱、结、直肠、泪腺也有报道,在大唾液腺罕见。

唾液腺大细胞癌的组织发生尚不清楚。由于该组肿瘤中有伴或不伴神经内分泌分化之别,它们的组织发生可能也有不同。有人通过电镜研究推测该肿瘤来自于闰管细胞或者肌上皮细胞。也有人认为可能来自于导管上皮干细胞的异常分化。最近对1例舌根的大细胞神经内分泌癌的观察中,见肿瘤周围的正常鳞状上皮的基底细胞表达神经细胞黏附分子和N钙黏蛋白,被认为是神经内分泌相关细胞,可能与舌根大细胞神经内分泌癌的发生有关。

临床特点

患者平均年龄在56岁,年龄范围9~88岁。多见于腮腺,少数发生下颌下腺及小唾液腺如颊、舌、腭、牙龈、口底等。临床上表现为快速生长的实性肿块,病期短(小于1年,均3. 5月)。肿瘤实性,常常因浸润周围组织而固定不活动。可呈多结节状。肿瘤直径可达10cm,平均5. 6cm。皮肤浸润和溃疡常见。1/3患者有疼痛或压痛。可见面神经受累。就诊时约50%以上的患者可触及颈部肿大淋巴结。肿瘤一般较淋巴上皮癌大,发生在腮腺者常见同时累及深叶和浅叶并侵犯邻近软组织。偶有进行性面神经麻痹。

【大体病理】肿瘤通常界限不清,实性,切面灰白色。肿瘤通常较大,大小1. 5~10cm。坏死和出血易见。明显侵犯皮肤和软组织。常见侵犯至脂肪、肌组织和邻近唾液腺组织。

组织病理

肿瘤细胞大(大于30μm),约为小细胞癌的2倍。胞质丰富、嗜酸或双嗜性,偶尔透明。细胞边界通常清楚。有些肿瘤细胞分散相似于淋巴瘤(图7-283、7-284)。细胞核呈圆形、椭圆形、多边形或梭形,有显著的核仁,染色质粗,呈泡状分布。核质比例中至低。分裂像易见,可多达每10个高倍镜视野82个。肿瘤细胞排列成片、梁状或细索状,之间为纤维血管性间质,可发生玻璃样变性(图7-285、7-286)。有些肿瘤细胞有器官样、玫瑰花环样和肿瘤细胞团外周细胞栅栏样排列的特点。肿瘤中也可出现梭形细胞和瘤巨细胞(间变奇异细胞或破骨细胞样细胞)。肿瘤出血、坏死均可出现。常见血管和神经周侵犯。淋巴细胞、浆细胞浸润可以出现,但较稀疏或局部斑片状,不如淋巴上皮癌显著。有些肿瘤胞质内含PAS染色阳性糖原。EBV染色阴性。少数大细胞癌中也可出现局部导管或鳞状分化区,但不足以诊断鳞状细胞癌或腺癌。个别病例报道见少许灶性细胞内有奥新兰和黏液卡红阳性黏液。所以有人认为大细胞癌中可出现有限的黏液形成区不影响大细胞癌的诊断。最近有一例腮腺原发性大细胞神经内分泌癌与鳞状细胞癌、非特异性腺癌、非特异性梭形细胞肉瘤、黏液肉瘤和横纹肌肉瘤混合发生的报道。早期的病例报道有肿瘤细胞Grimelius嗜银染色阳性者。

大细胞癌:肿瘤细胞分散,似淋巴瘤

图7-283 大细胞癌:肿瘤细胞分散,似淋巴瘤

大细胞癌:肿瘤细胞间较多纤维性间质,左上角插图示肿瘤细胞表达CK

图7-284 大细胞癌:肿瘤细胞间较多纤维性间质,左上角插图示肿瘤细胞表达CK

大细胞癌:肿瘤细胞成排列,浸润性生长

图7-285 大细胞癌:肿瘤细胞成排列,浸润性生长

大细胞癌:肿瘤细胞体积大,有明显核仁,可见区域性坏死。左上角插图示肿瘤细胞表达CK

图7-286 大细胞癌:肿瘤细胞体积大,有明显核仁,可见区域性坏死。左上角插图示肿瘤细胞表达CK

免疫组化

肿瘤细胞表达细胞角蛋白,如AE1/AE3、CAM5. 2强阳性,CK5/6,CK19阳性。EMA和CEA也为阳性。但CK20阴性。有的肿瘤表达一种或多种神经内分泌标志物如嗜铬素A、突触素、CD57 (Leu-7)、PGP9. 5或CD56(神经细胞黏附分子)。肿瘤细胞增殖活跃,Ki67(MIB-1)标记指数常高于50%。c-erbB-2阳性病例多。检查EB病毒的原位杂交为阴性反应。还有的研究见肿瘤细胞表达EGFR和bcl-2、P53、p16和cyclin D1等,也有p21Waf1和p27Kip1表达下调的报道。

【遗传学】唾液腺大细胞癌遗传学研究很少。在3例研究中,发现2例有TP53突变,1例有染色体17p的LOH。2例研究中发现染色体9p21的LOH。

【超微结构】肿瘤细胞偶尔有鳞状分化和腺样分化,前者含张力细丝,可见细胞之间有明显的桥粒样结构;后者见细胞内黏液泡。有些病例可见肿瘤细胞内含神经内分泌颗粒。平均直径145nm(50~200nm)。有致密核心和外围的界膜下透明的晕。

鉴别诊断

包括转移性肿瘤和其他原发性肿瘤。首先应排除转移肿瘤如低分化非特异性腺癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、未分化癌如鼻咽淋巴上皮癌。大细胞癌与淋巴上皮癌的鉴别见淋巴上皮癌相关部分。虽然偶见的腺性或鳞状分化不能排除大细胞癌的诊断,但鳞状分化特别明显时应怀疑转移性肿瘤或者原发性鳞状细胞癌的可能。转移性黑色素瘤在组织学上可能与大细胞癌相似,二者的肿瘤细胞都显示细胞核的多形性、明显的核仁并且有形成梭形细胞的倾向。CK、S100蛋白和HMB45免疫组化可鉴别二者。原发性肿瘤类似于大细胞癌者包括低分化腺癌、黏液表皮样癌和鳞状细胞癌。有明确的导管形成或产生黏液者支持非特异性腺癌的诊断。出现肿瘤性杯状细胞强烈提示黏液表皮样癌,此时应仔细寻找鳞状分化,如角化、细胞间桥或者中间细胞。梭形细胞明显时应与肉瘤鉴别,CK和EMA免疫组化可以排除肉瘤。神经内分泌标志物阳性倾向于大细胞癌的诊断。对于大细胞淋巴瘤与大细胞癌鉴别可能这可采用CK、LCA、CD20、CD30免疫组化染色。Merkel细胞癌表达CK20,并且常为核旁点状阳性,大细胞癌细胞不表达CK20。

治疗和预后

治疗应为广泛切除加放疗。由于各种原因无法手术者也可进行化疗。该肿瘤的随访资料少。一般该肿瘤生长迅速、病程短,颈淋巴结转移常见,预后较淋巴上皮癌差。Wang等2004年复习文献并报道12例,其中5例因肿瘤大及远处转移等因素无法手术,均死于诊断后6个月内,尽管有些患者接受了化疗;7例有颈淋巴结肿大,1例有肺转移表现。7例接受手术加放疗者,50%术后7个月内死于广泛局部复发或远处转移。3例生存。时间分别为术后17、19和179个月。2年生存率为36%。文献报道的5年生存率在0至35%。预后不良的指标有颈淋巴结转移、肿瘤大于6cm、年龄大于50岁。肿瘤有无神经内分泌分化似乎对预后无影响。

系统的医学参考与学习网站:天山医学院, 引用注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14645.html