低度恶性筛状囊腺癌(low-grade cribriform cystadenocarcinoma)为WHO 2005年分类中新增加的肿瘤,是类似于乳腺的非典型性导管增生至微乳头状和筛状低度恶性导管原位癌的一种囊性增生性癌。以前曾称为低度恶性唾液腺导管癌(low-grade salivary duct carcinoma,LGSDC)。本肿瘤罕见,大多数病例发生在腮腺,也见于下颌下腺、腭腺。患者年龄偏大,女性多见(男女之比=1∶2)。该瘤的组织来源尚不清楚,根据电镜观察和免疫组织化学特点有人认为其来自于闰管。

关于该肿瘤的命名和分类仍有争议。虽然WHO将其分类为囊腺癌的亚型,部分作者仍将其作为低级别唾液腺导管癌并在唾液腺导管癌中叙述。最近有人用低级别导管内癌(low-grade intraductal carcinoma,LGIDC)来描述有明显顶浆分泌分化的、组织学上与低度恶性筛状囊腺癌相似的肿瘤,但全部为导管内、非侵袭性性质,可归类为低度恶性筛状囊腺癌。而文献中描述的唾液腺导管内癌(intraductal carcinoma of salivary gland)和原位唾液腺导管癌(salivary duct carcinoma in situ,SDCIS),其组织学表现是肿瘤细胞虽然完全为导管内生长,但细胞有中至高级别表现,相当于中至高级别乳腺导管原位癌,而且其免疫组织化学特征可与普通的高级别唾液腺导管癌相似。一般认为,在做出导管内癌的诊断之前,应对所有的组织标本进行详细的组织学检查,并且采用免疫组织化学方法证实确实为导管内生长的性质。所以有人认为其是唾液腺导管癌的侵袭前阶段。然而,上述命名下的肿瘤都有较好的预后,有人从这个角度上将其统统归类为低级别唾液腺导管癌。但是关于这些肿瘤与普通高级别唾液腺导管癌的关系还不完全清楚,有较多的争论,待进一步澄清。

组织病理

肿瘤无包膜,表现为1至多个囊肿,伴随邻近的导管内上皮增生(图7-199)。囊肿的衬覆上皮为多层增生的小而温和的导管上皮细胞,形成纤细的、相互吻合的微乳头,或者疏松的筛状,间隔以实性的多层的低立方状导管上皮区。外围的单个的较小的导管结构内的上皮增生呈乳头状至筛状,形成所谓的罗马桥(图7-200),偶见实性团。大体结构上特别相似于乳腺非典型性导管增生和低级别导管原位癌。肿瘤细胞的细胞核染色质分散,有小核仁,细胞膜的界限不清(图7-201)。许多表面的导管细胞含PAS阳性(抗淀粉酶消化)顶浆分泌空泡,或者细小的黄色至褐色色素,相似于脂褐素。这些细胞为柱状,细胞核位于细胞的基底部,由于细胞内物质的挤压,细胞核有多个细的缺口。管腔内有中性或嗜碱性黏液物质。胆固醇裂隙、含铁血黄素吞噬细胞常见,提示囊曾发生破裂和出血。偶见砂砾体。大多数病例调宁蛋白免疫组化显示肌上皮围绕囊肿外周,证实病变为导管内的性质。个别病例(10%~20%)可见明确的间质浸润。多数病例无细胞的多形性、核分裂和坏死。文献报道中,有个别病例肿瘤细胞表现为从低级别向中级别或高级别转化,可见散在的核分裂和局灶坏死、筛状或实性生长,属于有侵袭的病例。但是其浸润范围小,称为微浸润。所有病例均未见神经血管浸润。

低度恶性筛状囊腺癌:肿瘤无包膜,形成包括小囊在内的多个病灶

图7-199 低度恶性筛状囊腺癌:肿瘤无包膜,形成包括小囊在内的多个病灶

低度恶性筛状囊腺癌:大小一致的细胞形成乳头至筛状结构

图7-200 低度恶性筛状囊腺癌:大小一致的细胞形成乳头至筛状结构

低度恶性筛状囊腺癌:肿瘤细胞团的外围细胞较小

图7-201 低度恶性筛状囊腺癌:肿瘤细胞团的外围细胞较小

纯的唾液腺导管内癌(原位导管癌)特别罕见,只有零散报道。Chen于1983年首先报道,目前约有30余例,多数是以低级别唾液腺导管癌报道的。组织学变化与乳腺者相似,表现为扩张的导管常常成囊性、上皮也可增生呈实性、罗马桥形成、乳头或筛状生长和不同程度的细胞核的非典型性。大多数报道的病例都是低级别的,但核变化为中级别和高级别者也有报道,这些病例常常伴有粉刺样坏死。多数患者为50~60岁(32~91岁),女性稍多见,80%的病例在腮腺,约13%发生在口腔内小唾液腺,3%在下颌下腺。对于导管内癌的诊断,要进行彻底的取材,排除浸润,同时必须用免疫组织化学方法证实外围的基底或肌上皮层,因为很多侵袭性唾液腺导管癌在组织学上与原位癌相似。

【免疫组化】肿瘤细胞多表现为S-100弥漫阳性。肌上皮细胞标志(调宁蛋白、平滑肌肌动蛋白、p63、CK5/6和CK14)染色见肌上皮细胞围绕囊性腔隙,证实肿瘤的导管内增生的特征。CK20、性激素受体、EGFR和Her-2/neu阴性。

超微结构

电镜下,肿瘤由导管细胞构成,形成管腔的细胞膜有指状交错。基底部有连续的基板。导管细胞的腔面端有微绒毛,含有中等量的细胞器如线粒体、脂质泡,无酶原颗粒。偶见含较多线粒体的细胞。位于细胞巢外围或基底的肌上皮细胞有长的纤细的突起。部分导管细胞含融合的空泡细胞,有些细胞内含脂滴,导致这些细胞的细胞核出现缺口,细胞器被挤压至细胞的基底部。

鉴别诊断

应与腺泡细胞癌的乳头状囊性型和囊腺癌等鉴别。

1)腺泡细胞癌的乳头状囊性型和微囊型含空泡细胞,与低级别唾液腺导管癌的胞质内微空泡相似,并且可以有囊性腔隙衬覆温和至中等非典型性的细胞。但低级别唾液腺导管癌的空泡较小,有折射性并与黄色至褐色色素相关,抗淀粉酶PAS阳性只见于腺泡细胞癌。低级别唾液腺导管癌中的色素为PAS阳性。S100蛋白染色可能有助于二者的鉴别。低级别唾液腺导管癌为弥漫阳性,而腺泡细胞癌多为阴性,即使有阳性也为灶性。电镜检查可见腺泡细胞癌中有酶原颗粒。

2)多形性低度恶性腺癌与低级别唾液腺导管癌的鉴别可利用多形性低度恶性腺癌的基本结构特点:基底细胞、明显的嗜神经性、浸润性小叶、梁状和管状结构。

3)普通的囊腺癌缺乏导管内增生、褐色色素、实性细胞灶,有发育充分的纤细的纤维血管轴的乳头,乳头表面附着立方至低柱状肿瘤细胞,侵袭性较强,有细胞的非典型性、细胞核的多形性和较多的核分裂,不同于低度恶性筛状囊腺癌。囊腺癌S100免疫组化染色阴性,也无肌上皮细胞层。

4)发生在小唾液腺的低度恶性筛状囊腺癌可能需与舌筛状腺癌(cribriform adenocarcinoma of tongue,CAT)鉴别。这2个肿瘤在临床特点、组织结构和细胞学上均明显不同。舌筛状腺癌是浸润性肿瘤,无肌上皮细胞层,临床上常常出现颈淋巴结转移。在组织结构上,舌筛状腺癌无大的囊性腔隙、微乳头结构和粉刺样坏死,肿瘤细胞呈透明或嗜酸性,细胞核相互重叠,呈苍白、泡状的磨砂玻璃样,类似于甲状腺乳头状癌。

预后

一般认为该肿瘤属低度恶性,彻底手术切除复发少见。对于低级别、原位或者微小浸润性唾液腺导管癌建议扩大切除,尽量保证有阴性切缘。可以不进行辅助治疗,保持密切观察。雌激素受体阳性者不常见,一般不进行抗雌激素受体辅助治疗。导管内癌和微小浸润性低级别唾液腺导管癌的预后良好。未见远处转移和因肿瘤死亡。纯的原位唾液腺导管癌不发生转移,未见死于肿瘤者,有发生转移的报道,可能与切除不彻底有关。个别的低级别导管内癌可转变为高级别原位癌,表现为核分裂增加和灶性坏死。所以,虽然纯的导管内癌或者癌的大部分为导管内癌者的预后良好,但仍然有复发和进展的可能性。但由于病例少,还需要长期和大样本的观察。

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