肌上皮癌(myoepithelial carcinoma)又称恶性肌上皮瘤(malignant myoepithelioma),是与肌上皮瘤相对应的恶性肿瘤。Stromeyer等于1975年首先描述了恶性肌上皮瘤(肌上皮癌)。1985年Barnes等在复习头颈部肌上皮瘤的文献时发现3例肌上皮癌。Dardick等在1989、1995年对唾液腺肌上皮瘤的各种细胞和组织类型进行了详细的描述。WHO(1991)对唾液腺肿瘤分类中将其列为独立的肿瘤。2005年WHO分类对肌上皮癌的定义是“几乎全部由呈肌上皮分化的细胞构成的侵袭性生长、具有转移潜能的肿瘤”。目前对于肌上皮癌的认识还不一致,有人认为肌上皮肿瘤应该完全由肌上皮细胞构成,而有人认为可有少部分导管存在,一般少于5%。肌上皮癌不常见,约占唾液腺肿瘤的0. 1%~0. 5%。国内6所院校23 010例唾液腺上皮性肿瘤中有211例,占0. 009%,占8478例唾液腺癌的2. 5%。其发病率低的原因可能与对此瘤的认识较晚、对该瘤的病理诊断标准不一致有关。肌上皮癌的组织发生可能与肌上皮瘤和多形性腺瘤同源。肌上皮癌可以原发,但约50%~70%的病例来自先前的多形性腺瘤或者肌上皮瘤恶变。个别病例可来自于上皮-肌上皮癌的高级别转化。

临床表现

肌上皮癌最常见的部位为腮腺和腭,其余的发生在其他的大、小唾液腺,包括下颌下腺、磨牙后、舌、颊部、口底、牙龈、前庭沟,也见于鼻腔、鼻窦、鼻咽部、喉部的黏浆液腺及泪腺。类似的肿瘤也发生在外耳道、咬肌间隙、咽旁、颞下窝;皮肤、乳腺、气管和支气管、外阴。此外,具有与唾液腺肌上皮癌的组织学表现相似特点的肿瘤也可发生在深、浅软组织特别是四肢、头颈部。罕见情况下可发生在骨和脑,但目前还没有确切的颌骨内原发性肌上皮癌的病例报道。肿瘤的性别分布无大的差异,患者的平均年龄约55岁(14~81岁)。通常为缓慢增大的肿物,少数病例可有敏感、疼痛,发生在喉部者可出血、声音嘶哑和吞咽困难。病期长短较悬殊,短者6个月,最长可达20年,多数在一年以内。肿瘤大小不等,多数直径在4cm左右。早期为无痛性肿物,结节状生长,常被误诊为多形性腺瘤。随着肿物长大,腭部可出现破溃,腮腺肿瘤可发生面瘫。有些肿物有近期生长加快表现,有的患者就诊时有区域淋巴结转移或肺、肝及骨等远处转移。

【大体病理】肌上皮癌发生在大唾液腺者常有包膜,但包膜不完整,而发生在小唾液腺时无包膜。肿物多呈结节状,直径一般在2~5cm,最大可达25cm。从褐色至黄白色。质软至较韧的实性、切面灰白至褐色,有些病例可见明显的胶冻样区。有时见出血、坏死和囊性变。

组织病理

镜下肌上皮癌有明显的浸润缘,可侵犯腺实质或邻近的其他组织。多数肿瘤呈多结节样生长,并伸出舌样突起向周围组织扩展。肿瘤可侵犯邻近的骨如腭骨和上颌窦壁,喉部的肿瘤可侵犯会厌软骨。肿瘤细胞的成分与肌上皮瘤相似,但细胞有异型性、无包膜、浸润性生长等恶性肿瘤的特征(图7-247)。肿瘤细胞可分为四种类型:

肌上皮癌:肿瘤呈浸润性生长,肿瘤组织内有明显的坏死

图7-247 肌上皮癌:肿瘤呈浸润性生长,肿瘤组织内有明显的坏死

上皮样细胞肌上皮癌 A.肿瘤细胞类似于腺上皮细胞;B.肿瘤细胞表达SMA,免疫组化染色

图7-248 上皮样细胞肌上皮癌 A.肿瘤细胞类似于腺上皮细胞;B.肿瘤细胞表达SMA,免疫组化染色

上皮样细胞(epithelioid cells):椭圆形,核居中,中等量的嗜酸性或双嗜性胞质,细胞界限不清。细胞排列成片状或者呈条索、小梁排列,间质为玻璃样变性质(图7-248)。间质为黏液性时,上皮样细胞排列成疏松的巢团,出现不规则的裂隙,呈假腺泡样或假腺样,但不存在真性腺体和腺腔(图7-249)。

肌上皮癌:肿瘤细胞形成假腺泡样或假腺样结构,但不存在真性腺体和腺腔

图7-249 肌上皮癌:肿瘤细胞形成假腺泡样或假腺样结构,但不存在真性腺体和腺腔

透明细胞(clear cells):几乎完全由透明细胞构成。肿瘤细胞成小巢、小条索排列,间质为玻璃样变性。另一个明显的特点是透明细胞的细胞核小而有皱纹。部分肿瘤细胞内含空泡样胞质,细胞核偏位,有凹陷,呈戒指环样或脂肪母细胞样(图7-250~7-252)。

浆细胞样细胞[hyaline(plasmacytoid cells)]:肿瘤细胞含丰富的双嗜性胞质,细胞核中位或偏位,圆形或椭圆形(图7-253)。

梭形细胞或星形细胞(spindle cells or stellate cells):成纤维细胞样,细胞核梭形,细胞两端有嗜酸性胞质突。肿瘤细胞也可以成带状,细胞核椭圆形至雪茄样,有丰富的浅嗜酸性胞质,成束状或旋涡状排列(图7-254~7-256)。

 透明细胞肌上皮癌 A.肿瘤胞质透明。视野中心见有透明角质颗粒的鳞状化生;B.肿瘤细胞表达SMA,免疫组化染色

图7-250 透明细胞肌上皮癌 A.肿瘤胞质透明。视野中心见有透明角质颗粒的鳞状化生;B.肿瘤细胞表达SMA,免疫组化染色

透明细胞肌上皮癌:肿瘤细胞间有较多细胞外基质

图7-251 透明细胞肌上皮癌:肿瘤细胞间有较多细胞外基质

透明细胞肌上皮癌:肿瘤细胞的细胞外基质较少

图7-252 透明细胞肌上皮癌:肿瘤细胞的细胞外基质较少

浆细胞样肌上皮癌:肿瘤细胞含较多胞质,细胞核偏位,具有异型性

图7-253 浆细胞样肌上皮癌:肿瘤细胞含较多胞质,细胞核偏位,具有异型性

梭形细胞肌上皮癌:肿瘤浸润脂肪组织

图7-254 梭形细胞肌上皮癌:肿瘤浸润脂肪组织

梭形细胞肌上皮癌:肿瘤细胞呈星状

图7-255 梭形细胞肌上皮癌:肿瘤细胞呈星状

梭形细胞肌上皮癌 A.肿瘤细胞异型性明显;B.肿瘤细胞表达肌动蛋白,免疫组化染色;C.肿瘤细胞表达p63,免疫组化染色;D.肿瘤细胞表达细胞角蛋白,免疫组化染色

图7-256 梭形细胞肌上皮癌 A.肿瘤细胞异型性明显;B.肿瘤细胞表达肌动蛋白,免疫组化染色;C.肿瘤细胞表达p63,免疫组化染色;D.肿瘤细胞表达细胞角蛋白,免疫组化染色

多数肌上皮癌是以一种细胞类型为主,并且以这种主要细胞的名称命名肿瘤的亚型,但肿瘤内通常也有小部分其他类型细胞。有时一个肿瘤内有两种以上为主的细胞成分,通常称为混合细胞型。肿瘤细胞常常发生鳞状化生,特征性的表现为漩涡状排列的鳞状分化的、有角质颗粒形成的细胞团(见图7-250A)。

肌上皮癌:见形态怪异的大细胞

图7-257 肌上皮癌:见形态怪异的大细胞

上述肿瘤细胞的细胞核可以为相对大小一致,较小而染色质微细、无明显核仁,也可以是细胞核明显增大、多型性、染色质呈块状,有大的核仁。也可见到多核细胞和奇形怪状的巨细胞(图7-257)。核分裂包括非典型性核分裂可以较多(每10个高倍镜视野3至51个,图7-258)。有人根据细胞核参数将肌上皮癌分为高级别和低级别或者高、中、低3个级别。高级别者有明显的细胞非典型性、核多形性、染色质聚集、异常染色质分布、核仁明显、核膜不规则、怪异的肿瘤巨细胞;低级别者细胞核小至中等、染色质细而分布规则,核仁不明显。

肿瘤细胞排列成多结节状、弥漫的片状或索条状。多结节较常见,最具特征性。肿瘤细胞形成的结节大小不一,结节间为丰富的纤维性间质。一般结节的外周细胞密集,越向结节的中心肿瘤细胞越稀疏,结节的中央常为黏液样或坏死,或二者兼有(图7-56)。即使是片状排列的肿瘤,也见肿瘤细胞由于有纤细的纤维分隔而成不十分清楚的结节状。弥漫性浸润者常常表现为小索条状。梭形细胞肌上皮癌常呈束状浸润。有些病例可见神经周或血管淋巴管侵犯。

肌上皮癌:肿瘤细胞核分裂较多

图7-258 肌上皮癌:肿瘤细胞核分裂较多

玻璃样变间质最常见,其次为黏液样,也有的病例为玻璃样变和黏液样间质混合。个别病例可出现软骨样分化。有报道在小唾液腺肌上皮癌中含胶原晶状体。

文献上有1例恶性肌上皮瘤发生去分化的报道,发生在59岁男性腮腺的肿瘤中,大部分为低级别肌上皮癌的表现,细胞角蛋白、波形蛋白、S100、SMA和GFAP阳性。转化的高级别成分为多边形或短梭形细胞构成的未分化癌,肿瘤细胞表达波形蛋白和细胞角蛋白,p53和周期素D1阳性,S100、SMA和GFAP阴性。肿瘤细胞有明显的多形性,分裂像包括病理性核分裂多、浸润广泛。

应注意的是,目前诊断肌上皮癌的组织形态学标准目前还有含糊之处,一个肌上皮癌是否应全部细胞均为肌上皮分化还是可以接受一些腔面(导管)细胞存在?如果可以应该是多少?文献上报道的病例有的为主要(predominantly)是肌上皮细胞分化伴一些导管分化,而另一些认为是纯的肌上皮细胞分化。我们认为应该是纯的肌上皮分化。否则诊断标准将是含糊的,并且可能与其他的唾液腺肿瘤混淆。例如1个主要由透明肌上皮细胞构成的肿瘤伴一些导管分化应该诊断为肌上皮癌还是上皮-肌上皮癌?虽然二者有密切的关系,但相信大多数人将诊断为上皮-肌上皮癌,因为众所周知,上皮-肌上皮癌可以以肌上皮细胞为主。

何时认定一个肌上皮肿瘤为恶性的?最低组织学标准是什么?传统上,被认为有助于鉴别肌上皮肿瘤良、恶性的表现有细胞的非典型性、浸润性生长和核分裂率。我们认为肿瘤向周围组织浸润是最明显的特点,应该视为诊断恶性的必备标准。其他意味着恶性的特点有细胞的非典型性、核分裂增多和坏死。细胞的非典型性在肌上皮癌中可出现或不出现,不能作为必备标准。核分裂增多可出现在低级别肿瘤,有助于确定恶性,特别是在小的活检标本。有高级别组织学特点的肿瘤也常常具有其他恶性肿瘤的特点如浸润、坏死和核分裂多,因此易于诊断。最近有人认为每10个高倍镜视野7个核分裂以上或Ki67指数大于10%提示为恶性。

【组织化学】无导管分化的肌上皮癌通常不含黏液卡红阳性黏液,但透明细胞中含有糖原、黏液样基质为Alcian蓝阳性。PAS见不等量的细胞内糖原,透明细胞型最多。

免疫组化

肌上皮细胞肿瘤的诊断需要细胞角蛋白表达和至少一种肌上皮分化的标志物阳性。常用的肌上皮标志物包括SMA、调宁蛋白、p63、CD10、波形蛋白、GFAP、平滑肌肌球蛋白重链和S100蛋白。各种形态的肿瘤细胞对肌动蛋白、肌球蛋白、GFAP、SMA、调宁蛋白、maspin及S-100蛋白均呈不同程度的阳性表达。阳性颗粒主要位于胞质,其中浆细胞样、梭形、腺上皮样细胞为整个胞质着色,透明细胞的阳性颗粒位于核周及细胞膜内侧。S-100蛋白在胞质及胞核内均呈阳性反应。

所有的肌上皮癌均表达S100蛋白、波形蛋白和广谱角蛋白如AE1/AE3、MNF116。多数肿瘤表达Cam 5. 2和34βE12,约一半的病例表达CK14。最特异的肌上皮标志物为调宁蛋白、SMA和p63,分别有75%、50%和60%的病例阳性。其他的标志物中,GFAP在31%的病例、EMA在20%的病例阳性。除了可以显示真性小导管以外,CEA和雄性激素受体通常为阴性。因此有人提出,对一个可疑为肌上皮肿瘤的病变应该联合应用3~5种肌上皮标志物抗体,包括细胞角蛋白(AE1/AE3或CAM 5. 2)、p63、S100、SMA和调宁蛋白。对于高度可疑肌上皮肿瘤的病例,如果上述标志物为阴性的话,可再选择其他肌上皮标志物。CD117 (ckit)在少数病例阳性。MIB1(Ki67)指数在一项研究中平均为35%(15%~65%),超过10%者被认为具有诊断恶性肌上皮瘤的价值。

超微结构

有些肿瘤细胞具有肌上皮分化证据,如带致密体的胞质内的中间丝、细胞外基底膜物质、连接复合体,但肌动蛋白丝很少。

浆细胞样细胞排列疏松,相互通过较小的桥粒连接。细胞核大,胞质含丰富的中间丝。胞质外周也见少许肌动蛋白丝排列。上皮样细胞通过原始的附着方式聚集(桥粒),胞质内见大量中间丝和少许吞饮泡。透明细胞由含连续的基底膜的间质分隔,细胞间见小的桥粒。胞质含丰富的糖原,细胞核周张力细丝,肌动蛋白肌微丝,肌微丝带有少许插入细胞膜的致密体。

细胞表面常见微绒毛。局部见黏液样间质,其间的细胞为梭形,见相互重叠的基板。局部有更具上皮分化特征的细胞,如张力细丝聚集和较长的桥粒。有的病例见灶状角质细胞分化。

遗传学

对肌上皮癌的遗传学研究目前很少。有研究发现,在19例肌上皮癌只有1例有HER2的扩增,但无HER2的蛋白高表达。对15例肌上皮瘤、12例肌上皮癌进行的比较基因组杂交研究显示,肌上皮癌常见8q12. 1-q22. 1获得,此区包括的候选基因有FGF1720FGFR1MMP16。在对49例肌上皮瘤、30例肌上皮癌研究时发现,肌上皮癌p53EZH2高表达,复发者p53阳性细胞更多。一般肌上皮瘤均为2倍体DNA,而部分肌上皮癌为异倍体DNA。

鉴别诊断

肌上皮癌组织学表现的差异使其鉴别的范围很广。

肌上皮癌与肌上皮瘤的主要区别是浸润性生长,Ki67指数超过10%提示为恶性。

带有中心坏死的肿瘤结节与唾液腺导管癌的粉刺样坏死类似,但在肌上皮癌中间质物质较多,此外,S100和肌上皮标志物阳性。

梭形细胞肌上皮肿瘤的鉴别诊断包括各种软组织肿瘤。浆样细胞型必须和黑色素瘤及浆细胞瘤鉴别。免疫组化在鉴别中是必需的,可以鉴别上述大多数肿瘤(不表达CK)。

许多唾液腺肿瘤有透明细胞,包括PA、透明细胞嗜酸性腺瘤、皮脂腺瘤、黏液表皮样癌、腺泡细胞癌、上皮-肌上皮癌和皮脂腺癌。包括两类,即单相性和双相性分化。单相性如玻璃样变透明细胞癌只有上皮分化,肌上皮标志物阴性,电镜下也无带致密体的微丝;透明细胞肌上皮癌是几乎完全由呈肌上皮分化的透明细胞构成的单形性肿瘤,具备上皮和平滑肌的表型。其他的需鉴别的是腺泡细胞癌(PASD阳性颗粒、电镜下的酶原颗粒)、高级别黏液表皮样癌(黏液卡红阳性、CEA阳性、EMA阳性、肌上皮标志阴性)、皮脂腺癌(细胞内脂滴、PAS阴性)、透明细胞嗜酸性腺瘤(PTAH阳性、线粒体抗原阳性、电镜下大量线粒体)、唾液腺发生的软组织透明细胞肉瘤(黑色素瘤相关抗原阳性、Fontana染色阳性、CK阴性、电镜下见黑色素小体)和转移性肾透明细胞癌(胞质内脂滴、S100阴性、肌上皮标志阴性)。

当出现广泛的鳞状化生时可能需要与鳞状细胞癌和黏液表皮样癌鉴别,二者均有细胞角蛋白和p63表达。鳞状细胞癌为单形性肿瘤,而黏液表皮样癌有中间细胞和产生黏液的细胞,并且不表达肌上皮免疫组化标志物。肌上皮癌中的角化并不常见。

最后鉴别诊断还应包括软组织肌上皮癌或恶性肌上皮瘤。

预后

肌上皮癌比较少见,以往报道例数较少,对其生物学行为的认识也不一致。治疗为手术切除,放、化疗效果尚不确定。由于淋巴结转移率较低,如果无淋巴结肿大可不必进行颈清扫。

对个体病例的预后判断较难,因为相同的组织形态其行为上可不同。WHO新分类中认为死于肿瘤、复发并带瘤生存和无瘤生存的病例各占1/3。有的病例可长期生存(15年);有人认为来自PA恶变者恶性程度低,原发者侵袭性强。Seifert等认为肌上皮癌仅有局部破坏性,转移不常见。俞光岩等总结19例,其中部分肿瘤生长迅速,广泛侵犯周围组织,手术后极易复发,肿瘤晚期颈部转移率为15. 8%,而血行转移率高达26. 3%,患者预后较差,其生物学行为属高度恶性。王洁等的DNA含量测定结果显示,此瘤二倍体和近二倍体仅占18. 54%,增殖倍体占58. 91%,高倍体和非整倍体占22. 55%。表明肌上皮癌的细胞增生活跃,恶性度较高。不管怎样肿瘤的复发较常见,转移也有不少报道,包括颈淋巴结和远处如肺、肾、脑、骨、皮肤、乳腺。

病理学参数对肌上皮癌的预后预测无大作用。Savera等对25例的研究显示,除细胞的非典型性与预后有轻度相关外,其他如肿瘤大小、部位、细胞类型、来自于良性肌上皮瘤恶变、细胞分裂指数、坏死、神经周和血管淋巴管侵犯经统计学处理均未显示与预后相关。

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