血管活性肠肽瘤的病理(病因)与病理生理

血管活性肠肽(VIP)瘤(vasoactive intestinal peptidesecreting tumors,VIPoma)是一种罕见的内分泌肿瘤,国外报道年发病率为0.2/100万~0.5/100万,自1977年国内首例报道至今,累计有30多例VIP瘤患者。VIP瘤多发生于胰腺,占胰腺内分泌肿瘤的5%,它引起以大量水泻、严重低血钾、无胃酸或低胃酸及VIP细胞瘤为特征的临床综合征。曾称为胰性霍乱-水泻-低钾血症-低(无)胃酸(watery diarrhea hypokalemia achlorhydria/hypochlorhydria,WDHA,WDHH)综合征。因本病由Verner和Morrison于1958年首次报道,故又称为Verner-Morrison综合征。1973年,Bloom等在该病患者的外周血及肿瘤组织中发现血管活性肠肽的浓度很高,因此现称为血管活性肠肽瘤(VIP瘤,VIPoma)。

本病的病因未明,可能亦与MEN-1基因突变有关(胚芽细胞的MEN-1基因框架移位、错义或无义突变等)。

VIP瘤有两种主要的病理类型:①胰腺内分泌肿瘤(pancreatic endocrine tumor,PET):VIP瘤起源于胰岛D1细胞,多发生于成人,肿瘤直径约1.5~10cm。60%~70%为恶性腺癌,其中50%有肝转移;30%~40%是腺瘤或增生性病变,约20%的病例无肿瘤可见,仅见弥漫性非β细胞增生。VIP瘤几乎全部发生于胰腺各部位,以胰体尾部多见(80%)。合并MEN-1型的约占5%。②神经节瘤、成神经细胞瘤和嗜铬细胞瘤等:主要来源于交感神经组织,多见于儿童,肿瘤直径为3~10cm,另外也可见于肾上腺、纵隔和肺等部位。

VIP瘤分泌多种APUD激素

光镜下,肿瘤细胞常呈腺样结构,细胞围绕毛细血管呈玫瑰花状。肿瘤内含有大量的间质组织,包括血管成分和结缔组织。电镜下,可见肿瘤细胞含有较小的分泌颗粒,常为多形性,这种颗粒与胰岛素瘤和胃泌素瘤时所见的Ⅰ型和Ⅲ型颗粒难以区别。VIP瘤多为混合性肿瘤,应用免疫组织化学方法可显示肿瘤内含有多种内分泌细胞,可分泌多种激素如前列腺素、胃泌素、胰泌素、胰高血糖素、GIP、降钙素、5-羟色胺和生长抑素,所以可出现多种细胞染色阳性。由于胰腺其他APUD瘤很少有VIP免疫组化反应阳性,故VIP染色阳性有助于VIP瘤的诊断。良、恶性肿瘤在组织学上的表现很相似,难以鉴别。恶性病变的诊断主要是根据发现肝和淋巴结转移。

VIP瘤多为恶性,且易早期转移,但如经积极治疗,仍可长期存活。MEN-1中的VIP瘤罕见,预后差,可能与肿瘤体积大和转移早有关。

大量VIP导致水样腹泻和持续性低钾血症

VIP是本病的致病物质。患者血浆VIP显著升高,可达正常人的10倍以上。VIP是由28个氨基酸组成的碱性多肽,对小肠的作用与霍乱弧菌肠毒素相似,通过激活G蛋白,导致肠腺苷酸环化酶(AC)持续活化,使三磷酸腺苷(ATP)不断转化为环磷酸腺苷(cAMP),细胞内cAMP浓度持续升高,刺激肠隐窝细胞分泌水、钠、钾、氯化物和碳酸氢盐,同时抑制肠绒毛细胞对钠、氯和钾等离子的吸收,使水和电解质在肠腔内积聚,肠管蠕动增强,引起严重水样腹泻。此外,VIP瘤尚可分泌降钙素、促胰液素、抑胃肽、胰多肽、PHM和前列腺素等,是引起和加重腹泻的重要因素。大便中的电解质排泄量很高,K+可高达90mmol/L,Na+ 270mmol/L,Cl- 100mmol/L, 80mmol/L,大便pH 8.0~8.7,渗透压接近血浆渗透压,每日粪K+丢失总量达300mmol。与此同时脱水和低血容量引起的RAS系统激活所继发的醛固酮增多症又加重了K+的丢失,故常伴有严重而持续的低钾血症。腹泻、低钾血症及低(无)胃酸症为VIP瘤的突出表现,称为VIP瘤“三联症”。

分泌性腹泻

是VIP瘤最突出的临床表现,几乎所有的患者都发生。在肿瘤早期,腹泻可为突发和周期性的,后期或恶变后则呈持续性腹泻,导致严重的水和电解质紊乱,甚至引起休克、酸中毒和心肾衰竭而死亡。典型腹泻为分泌性腹泻,无黏液、脓血和细胞,大便3~10L/d,呈淡茶水样,禁食亦不能缓解。有时尿酚肽(phenolphthalein)试验阳性。

低钾血症

发生于所有患者。因大量水泻造成严重而持续的低钾血症,血钾常降低至2.2mmol/L以下。由于严重缺钾,患者常表现为乏力和腹胀,严重者可引起周期性瘫痪、低钾性肾病、肾性尿崩症、肾功能不全、严重心律失常甚至心脏停搏。患者虽经积极补钾也难使血钾恢复正常。

无(低)胃酸症

是本病特征性表现之一,发生于70%的患者,其中1/2为低胃酸,1/4为无胃酸,少数为正常或高胃酸。

VIP导致低胃酸分泌或无胃酸症

VIP有直接抑制胃酸分泌的作用,因而其大量分泌导致低或无胃酸;此外VIP刺激机体产生抑制胃酸分泌的激素如生长抑素和神经降压素等更加重低或无胃酸;另外,低钾血症也可抑制胃酸分泌。VIP还可抑制平滑肌收缩,如血管和支气管平滑肌、食管括约肌、胃和小肠环行肌以及胆囊和肛门括约肌,是除低血钾外,引起肌无力、肠扩张、假性肠梗阻和胆囊扩张、胆结石的另一重要原因。VIP还可激活肝及脂肪细胞内的AC,促进肝糖原分解和脂肪动员,使血糖升高和糖耐量降低。

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