血管活性肠肽瘤的辅助检查与诊断依据

确诊VIP瘤的基本条件是典型临床表现、胰腺肿瘤和血清VIP明显升高。临床遇到下列情况要进行VIP瘤的排查:①不明原因的大量水泻;②腹泻伴高钙血症和手足搐搦;③腹泻伴无胃酸或低胃酸;④腹泻伴皮肤阵发性片状发红或荨麻疹样皮肤发红或面部潮红。

高钙血症/手足搐搦/糖耐量异常/荨麻疹是VIP瘤的重要表现

50%~60%的患者有高钙血症,切除肿瘤后可恢复正常。50%的患者可有糖耐量异常,18%的患者血糖升高。患者的面、颈、前胸和后背皮肤呈阵发性片状发红或荨麻疹样皮肤发红。半数VIP瘤和几乎全部神经节瘤出现面部潮红,有时按压腹部可诱发。由于腹泻丢失镁,致血镁降低而出现手足搐搦。低血镁刺激甲状旁腺,引起甲状旁腺功能亢进,导致高钙血症。纠正低血钾使低血镁更加恶化,是引起手足搐搦的另一病因。患者因严重脱水、代谢性酸中毒和衰竭而出现嗜睡、萎靡淡漠或精神失常。

腹泻-低钾血症-低(无)胃酸症

腹泻-低钾血症-低(无)胃酸症和血VIP升高是诊断VIP瘤的基本依据,但需与其他疾病引起的慢性腹泻鉴别。有典型的“腹泻、低钾血症及低(无)胃酸症”三联症,结合粪便检查为分泌性腹泻。分泌性腹泻的确定依据是:①每日排便量>1L(>20ml/kg),禁食2~3天后,每日大便量仍>500ml;②大便呈水样便,无脓血和黏液,pH偏碱性或中性;③大便内含有大量K+、Na+和碳酸氢盐等电解质,渗透压与血浆相等。血电解质检查提示中到重度低钾,可伴有高钙血症、低磷和低镁血症。部分患者空腹或餐后血糖升高。

一、内分泌肿瘤

分泌性腹泻见于许多内分泌肿瘤,一般通过测定相关激素的血浓度来鉴别病因。在临床上,分泌性腹泻可见于VIP瘤、胃泌素瘤、麦胶性肠病、类癌瘤、甲状腺髓样癌、胰升糖素瘤、生长抑素瘤、胰多肽瘤或系统性肥大细胞增多症(mastocytosis)。主要鉴别要点是:①上述疾病患者的腹泻均较轻;②特殊的临床表现;③血浆胃泌素、降钙素、胰高血糖素、生长抑素、5-羟色胺和组胺等异常增高而血浆VIP正常,而且与胃泌素瘤和胰高血糖素瘤不同,VIP瘤往往在临床症状出现之前,已经较大,约3/4已有转移。

二、糖尿病

是导致肠吸收不良综合征的主要代谢性疾病,常见于胰腺纤维钙化性糖尿病和糖尿病神经病。

三、消化道疾病

分泌性腹泻常见于许多消化道疾病,应注意鉴别。先天性氯腹泻(congenital chloride diarrhoea,CLD,OMIM214700)是一种由SLC26A3蛋白突变所致的罕见先天性疾病。患者的主要临床表现是自幼存在的水样腹泻,由于粪便中含大量的Cl-,故称为氯腹泻。除营养不良外,至中年期,常并发肾病、炎性肠病、高尿酸血症和疝等。

四、药物性难辨菌性腹泻

用三腔管进行肠灌注试验(intestinal perfusion study)对区别VIP瘤与药物性难辨菌性腹泻具有一定价值。空肠内灌注类似血浆的电解质液体后,VIP瘤者仅分泌水、钠和氯,空肠吸收葡萄糖轻度减少,但增加葡萄糖灌注则刺激钠的吸收,提示黏膜的完整性未受损害,回肠灌注试验仅轻度异常,说明VIP瘤分泌异常部位主要在上段小肠。

高VIP血症

是本病的确诊依据。VIP正常值为0~190pg/ml(1.5~20pmol/L)。当大于>200pg/ml(>60pmol/L)时,对本病诊断有重要价值。VIP瘤患者的血清VIP平均683pg/ ml(293~1500pg/ml)。但VIP并非持续性分泌,在疾病的早期或腹泻发作的间期,血浆VIP值可能正常,故应多次测定。由于VIP易被蛋白水解酶很快水解,测试前血浆中应加抑肽酶,15~30分钟内离心,血浆冷藏(-70℃)。

凡能刺激VIP分泌和影响VIP降解的因素均可引起高VIP血症。如长时间空腹、肠道炎性病变、小肠切除后及慢性肾衰等情况下,血VIP也可轻度升高,但很少超过30pmol/L,应注意鉴别。

高钙血症

VIP瘤常引起高钙血症,其原因为:①VIP瘤本身分泌甲状旁腺素相关肽(PTHrP)增多;②血镁降低而刺激PTH分泌;③合并甲状旁腺瘤(多发性内分泌腺瘤综合征,MEN)时,PTH分泌增多;④VIP的溶骨作用,骨钙动员增加。

胃酸分析和五肽胃泌素刺激试验

胃酸pH值升高,胃酸分泌明显减少。即使应用最大剂量组胺或五肽胃泌素刺激亦无泌酸反应,个别可正常。胃液分析对确诊本病无特殊价值,但有助于排除胃泌素瘤。补钾后胃酸分泌可有轻度增加。手术切除肿瘤后,泌酸功能可出现反跳性增高,甚至出现消化性溃疡。五肽胃泌素刺激试验有助于隐匿型VIP瘤的诊断。用五肽胃泌素刺激后,神经内分泌肿瘤可分泌各种肽类激素,故可协助本病的诊断。五肽胃泌素可使血VIP和神经降压素(neurotensin)及胰多肽(PP)升高81%~87%,故本试验尚可确定肿瘤的多激素分泌特点。而当肿瘤切除后,再应用五肽胃泌素血VIP不升高,因此当临床高度怀疑VIP瘤,而血中VIP不高的可应用此试验协助诊断。

VIP瘤与引起低钾血症的其他疾病鉴别

VIP瘤的显著临床特点是严重腹泻伴低钾血症,但是引起慢性腹泻的疾病很多(下表),而且腹泻、低钾血症、低胃酸分泌甚至胃肠胰肿瘤均缺乏病因诊断的特异性,因此必须注意与引起低钾血症的其他疾病鉴别。如果患者同时存在腹泻、低钾血症和低胃酸分泌3种情况,那么VIP瘤的可能性较大,如果还伴有高VIP血症,临床诊断可以成立,但确诊必须有赖于肿瘤的VIP高分泌功能。

慢性腹泻的病因

慢性腹泻的病因

注:引起炎症性腹泻或脂肪泻的病因也可引起水样泻

影像检查定位胰腺肿瘤

B超检查可发现胰头附近的肿瘤,对胰尾肿瘤的敏感性稍差;术中BUS结合细致的手术探查可发现术中触摸不到的小肿瘤,并可了解肿瘤的浸润情况,确定肿瘤良恶性,其准确率可达到90%~100%。选择性静脉取血测定血浆VIP可协助定位,特别是神经节瘤,因可存在于胸腹腔的任何部位,通过几处可疑部位的静脉取血,可认为VIP瘤在VIP含量最高的静脉附近。但要注意肿瘤血管常呈异常分布的特点,以免导致误诊。Gd-DOTA-MRI可确定神经内分泌肿瘤的性质,用旋转回波(spin-echo)和动态梯度二次超声磁共振显像法(dynamic gradient-recalled echo MRI,DGRE-MRI)获得的早期增强像及DGRE-MRI的不均一性图像可提示为神经内分泌肿瘤。

核素扫描有助于VIP瘤原发灶与转移灶的定位,除常规111In-奥曲肽扫描外,近年推荐用OctreoScan核素扫描,如果核素标记的生长抑素与毒性分子(杂交分子,hybrid molecules)结合,还可起到治疗作用。亦可用111Inpentetreotide或99mTc-sestamibi显像来确定肿瘤的原发灶与转移灶,后者对脑、乳腺、甲状腺、甲状旁腺、肺和肾脏转移灶显像更佳。如高度疑为VIP瘤,可用123I-VIP核素显像进行定位诊断。因许多神经内分泌肿瘤细胞含有大量VIP的膜结合位点,这一方法特别适用于VIP瘤的临床生化诊断。已确定在用常规方法很难找到原发灶时,用奥曲肽治疗亦有效。VIP结合位点与生长抑素有交叉结合反应,Northern杂交证明,细胞可表达生长抑素受体-3(此受体亚型可与生长抑素及VIP呈高亲和力结合)。

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