肝源性糖尿病的发病机制和病理生理

肝源性糖尿病是指由慢性肝病引起肝实质损害导致的糖耐量进行性减退,其中部分患者最终将发展为糖尿病。由于该病缺少糖尿病典型的多饮、多食、多尿、消瘦等“三多一少”症状,故常为临床医师所忽视。

病因目前尚未完全阐明,临床上属于2型糖尿病,但有其自身的特点。慢性肝病患者糖耐量减低与肝细胞功能受损,靶组织胰岛素受体或受体后缺陷(胰岛素抵抗),胰岛β细胞分泌功能异常,循环中存在胰岛素拮抗剂,肝病时参与糖酵解和三羧酸循环的多种酶活性降低,以及门脉高压侧支循环建立等因素有关。以上多种因素相互影响,形成恶性循环,在上述多种因素中,胰岛素抵抗起决定性作用。

一、外周组织胰岛素受体数目减少,亲和力降低及受体后缺陷

国外Macaron等学者报告在肝硬化合并糖耐量低减的患者中,肝细胞、脂肪细胞、单核细胞、肌细胞膜胰岛素受体的数量和亲和力降低,致使胰岛素生理效应减弱从而引发糖尿病。上述靶细胞的受体缺陷(敏感性降低)和(或)受体后缺陷(结合后反应性降低)可影响靶细胞与胰岛素的结合而发挥应有的生理效应,主要表现为靶细胞摄取葡萄糖减少,非氧化代谢增加,糖原合成减少等,最终导致外周组织对葡萄糖的利用减少,血糖增高。

二、胰岛素拮抗物增多

在肝硬化患者中,体内拮抗胰岛素物质如胰高血糖素,生长激素等水平增高,胰岛β细胞出现代偿性增生,分泌胰岛素增加,产生胰岛素抵抗,随着病情的发展,胰岛细胞功能逐渐出现衰竭,进而发展为糖尿病。其中,胰高血糖素升高较为明显。正常人血糖过高时,胰高血糖素分泌受到抑制,但糖尿病患者不受抑制,导致血糖逐渐升高。胰高血糖素的增高可能和肝对胰高血糖素敏感性降低,反馈性地引起α细胞分泌胰高血糖素增多;血中支链氨基酸/芳香族氨基酸比率降低刺激胰岛α细胞过度分泌胰高血糖素,抑胃肽释放增加促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素等因素有关。

三、肝细胞功能缺陷和多种酶活性降低

正常情况下血糖增高,肝脏可通过促进糖原合成、抑制糖异生等作用稳定血糖。肝病患者中,糖原合成酶和葡萄糖激酶活性减低,肝对高浓度葡萄糖利用受限,使肝糖原合成减少,周围组织摄取和氧化糖的能力降低,调节糖代谢的功能减弱。

四、其他

肝病患者可以合并有胰腺疾病,肝炎病毒和酒精等有肝毒性的物质同时也能损伤胰腺;肝硬化患者合并有门脉高压及侧支循环建立,口服糖类物质可直接通过侧支循环进入体循环,肝对葡萄糖摄取率降低,引起血糖增高;饮食与药物的诱发:肝病患者长期进食糖类或输入葡萄糖,受损的肝细胞不能将过量的葡萄糖转化,同时增加胰腺的负荷,导致胰岛功能衰竭。

上述各种因素相互作用,使肝硬化和慢性肝病患者胰岛β细胞不能增加足够的胰岛素分泌速率来补偿胰岛素抵抗,胰岛素抵抗引起的高血糖症长期刺激β细胞,导致其负荷增加,胰腺内分泌功能逐渐衰竭,最终导致糖尿病。有研究显示,胰腺病变存在β细胞代偿性过度反应期:胰岛肥大,α、β细胞增多;随后出现胰岛透明性变和纤维化,胰岛缩小,胰岛细胞数目减少,最终发展至胰岛细胞功能衰竭。

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