肝源性糖尿病

肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes,HD)这一概念由Narmy于1906年首次提出。肝脏是葡萄糖代谢的主要器官,肝脏功能受损往往影响正常的糖代谢,甚至可出现糖耐量低减或糖尿病,这种继发于慢性肝功能损害的糖尿病统称为肝源性糖尿病。资料显示,慢性肝病患者60%~80%可发生糖耐量异常,而10%~15%在疾病的自然病程中可最终发展为糖尿病。笔者对46例肝硬化患者行口服75g葡萄糖耐量试验后的血糖结果显示,糖耐量异常为54. 3%,6例诊断为糖尿病,其中5例空腹血糖正常,在葡萄糖负荷后才达糖尿病诊断标准。因此,对肝硬化患者,除常规检查空腹血糖外,最好再行口服葡萄糖耐量试验,以期早发现糖耐量异常或糖尿病。

肝硬化与相关糖代谢异常的发生机制尚未完全阐明,目前认为胰岛素抵抗可能是最主要的原因。胰岛素抵抗是指组织对胰岛素不敏感,包括肝内及肝外胰岛素抵抗。肝硬化患者的一个显著特征是外周组织(主要是骨骼肌,其次是脂肪组织)的胰岛素抵抗。肝硬化患者产生骨骼肌胰岛素抵抗表现为葡萄糖摄取减少和非氧化葡萄糖处置(糖原合成)减少;此外,肝硬化脂肪组织也存在胰岛素抵抗。

肝硬化引起胰岛素抵抗的因素有:①高胰岛素血症:胰岛素需与靶细胞表面的特异性胰岛素受体结合,才能启动内在的代谢效应,而胰岛素受体数目与亲和力主要受血清胰岛素水平的影响。血清胰岛素浓度增加可引起受体数目的减少;当胰岛素与受体结合后,可使毗邻受体与胰岛素的亲和力降低。②肝硬化时肝内胰岛素抵抗主要由肝功能减退及门体静脉分流造成。肝功能减退使胰岛素降解减少,分流引起的门脉血流降低使肝细胞摄取胰岛素减少,分流阻断后糖耐量可以改善;同时肝内胰岛素受体减少和生理效应减低,也引起肝脏胰岛素抵抗。③胰高血糖素、生长激素增加:胰高血糖素、生长激素能拮抗胰岛素的作用,可导致肝硬化患者空腹血浆胰岛素水平升高。另外,Lin S Y等报道,血清可溶性肿瘤坏死因子受体水平升高与肝硬化胰岛素抵抗相关,提示肿瘤坏死因子系统在调节胰岛素活性上起重要作用。

在我国,病毒性肝炎是导致肝硬化最常见的原因。文献报道,在慢性病毒性肝炎的早期阶段胰岛素抵抗便已存在,且随肝纤维化的加重而进展。慢性病毒性肝炎患者中,OGTT发现27. 5%的患者出现糖耐量低减、糖尿病等糖代谢异常。胰岛素抵抗和β细胞功能不良是主要原因。肝炎病毒感染与胰岛素抵抗间存在基因特异性联系,同时胰岛素抵抗增加肝纤维化的进程。胰岛β细胞分泌功能不全与基因及病毒因素有关,肝炎病毒虽在肝内复制,但其基因组可出现在肝内胆管、胰腺等其他多种组织,如HBV除存在于肝组织外,在胰腺组织或胰液中亦曾发现HBV DNA或HBsAg,此提示HBV亦可能直接对胰岛β细胞产生损伤。有报道,丙型肝炎后肝硬化患者糖尿病的发生率为23. 6%,明显高于乙型肝炎后肝硬化患者(9. 4%),大量的研究证实糖尿病与丙型肝炎显著相关,其机制有待进一步研究。丙型肝炎后肝硬化合并糖尿病患者其空腹胰岛素水平因胰岛素抵抗而明显增加,但这些患者的急性胰岛素分泌应答均减少,提高IR伴有胰岛β细胞功能的损伤,胰岛β细胞可能为丙型肝炎病毒的肝外靶细胞。肝炎病毒诱导的免疫过程中产生的细胞因子也参与引起β细胞分泌功能不全。老年、肥胖、严重肝纤维化、糖尿病家族史是病毒性肝炎合并糖尿病的潜在危险因子。

测定C肽能反映胰岛β细胞的生成和分泌胰岛素的能力,而受肝、肾功能的影响较小,然而较测定胰岛素水平更好。肝硬化患者OGTT结果显示有胰岛素分泌异常;空腹C肽水平与正常人的差异不显著,但在葡萄糖负荷后C肽水平升高,且明显高于正常,提示存在胰岛素的高分泌。由于胰岛素抵抗和葡萄糖效应减小引起的糖负荷后高血糖症,致使胰岛β细胞增生,胰岛体积增大,β细胞对高葡萄糖应答增强。若胰岛β细胞长期处于胰岛素高分泌状态,最终可导致衰竭。肝移植可缓解胰岛素抵抗,只能治愈约67%的肝源性糖尿病,而剩下的33%不能治愈,这是因为胰岛β细胞功能降低依然存在。因此,胰岛素抵抗只是肝硬化初期的表现,胰岛β细胞功能障碍是发展为糖尿病的关键因素。

肝硬化引起糖耐量异常或糖尿病的发生与肝硬化的原因及病程无明显相关,但老年人和营养不良者更易发生糖代谢异常,临床上应引起重视。

营养缺乏可使胰岛β细胞变性,缺钾、缺锌等直接影响葡萄糖的利用;高糖饮食或输入含糖液体,使胰岛β细胞长期处于超负荷状态,可致功能衰竭;长期使用利尿剂如噻嗪类可使糖耐量减退。

临床表现及诊断:肝源性糖尿病多出现于肝病之后,有时与肝病同时发生。多伴肝功能异常。多数患者先有乏力、纳差、腹胀及脾大、黄疸、腹水等肝病症状和体征,多无糖尿病症状、体征,且往往被慢性肝病症状所掩盖,仅实验室检查符合糖尿病的诊断,患者多无糖尿病神经及血管并发症,极少发生酮症酸中毒。

治疗:在我国,肝源性糖尿病多继发于肝硬化,故患者均有不同程度的肝功能损害,目前在治疗上多主张不宜使用口服抗糖尿病药物,仅部分较轻的肝源性糖尿病可经饮食治疗和口服抗糖尿病药物而控制良好,多数应及早使用胰岛素治疗。(罗庆锋)

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