胰岛素抵抗与疾病发生的关系及可能机制

大量流行病学资料和临床观察证实胰岛素抵抗与冠心病、高血压病、动脉粥样硬化、2型糖尿病、血脂代谢紊乱等疾病发病相关,也与寿命有关。目前关于胰岛素抵抗与疾病发病关系及其机制的研究已成为病因学研究的热点。

心血管病变

1985年RW Stout根据流行病学调查资料提出高胰岛素血症是心血管病发病的独立危险因素。胰岛素可能通过对血管内皮和血管平滑肌的直接作用参与病变的发生。正常情况下,胰岛素促进内皮细胞释放的一氧化氮对平滑肌起到舒张的作用,而胰岛素抵抗时这一作用明显受损。有人认为这一机制是发生心血管病及糖尿病微小血管病变的机制之一。

胰岛素还可刺激动脉内皮细胞内的脂质合成及平滑肌细胞增殖。这点在高胰岛素血症情况下有一定的病理意义。另外,还有观察发现胰岛素抵抗者及糖尿病患者中纤溶能力减低,内源性抗纤溶物质(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)及其他凝血前体物质(fibrinogen,von Willebrand factor,factorⅩ)明显增高。

糖尿病

绝大多数的2型糖尿病患者及肥胖者均可见胰岛素抵抗现象。从胰岛素的生理作用中可以清楚地看到,一旦胰岛素生理作用减低就会导致一系列的代谢异常,包括胰岛素介导的外周组织葡萄糖摄取能力减低;对脂肪分解抑制能力减低;血中游离脂肪酸水平升高;对肝脏糖异生及糖原分解的抑制能力减低等,使得血中葡萄糖去路受阻,来源增加,最终导致血糖升高。机体调节适应代谢紊乱的过程又必然要增加胰岛细胞的负担,在不同的个体身上视其器官代偿能力表现为从糖耐量减低到糖尿病发生。胰岛素抵抗与糖尿病发生关系的研究提出了一个新的糖尿病发病机制。既往一直认为糖尿病的发生时序是胰岛细胞病变在先,导致功能损伤而产生血糖失控在后。血糖升高是胰岛细胞损伤的结果。胰岛素抵抗的观点从胰岛素作用这一角度重新认识糖尿病发生机制,提出由于胰岛素作用减低而使代谢紊乱,包括糖代谢与脂代谢的紊乱,导致血糖升高,胰岛细胞负担加重,久之出现失代偿的局面最终发生糖尿病。这里血糖升高出现在糖尿病发生之前,成为病因的一部分。

高血压

大约50%的高血压患者伴有胰岛素抵抗。空腹及餐后高胰岛素血症可见于治疗及未经治疗的高血压患者。目前研究表明以下几点可能与胰岛素抵抗和高血压发病有关:①胰岛素可直接影响与血管张力有关的物质生成与对其的反应能力。②胰岛素可刺激交感神经系统,使血中去甲肾上腺素水平升高。③同时胰岛素抵抗者表现出对血管紧张素的高敏反应。④胰岛素抵抗者对血管内皮释放一氧化氮介导的血管舒张反应力下降40%~50%。⑤胰岛素可致肾脏的水钠潴留,使血容量增加。正常人静脉输入胰岛素时可使肾脏钠排出减低50%,而在胰岛素抵抗者这一生理作用并不减低,即使其外周胰岛素介导的葡萄糖摄取利用作用减低,肾脏仍保持对胰岛素所致的水钠潴留作用的敏感性。由此也可见胰岛素抵抗的组织特异性。

脂代谢紊乱

胰岛素抵抗者身上常见的脂代谢异常表现为血中游离脂肪酸水平升高,甘油三酯水平升高,低密度脂蛋白水平升高,而高密度脂蛋白水平降低。由于胰岛素抑制脂肪组织分解作用减低而致的游离脂肪酸升高可使外周组织糖利用减低,糖异生反应底物来源增加,造成血糖水平升高。高胰岛素血症还可抑制脂蛋白脂酶的活性,影响肝脏极低密度脂蛋白的代谢,导致血中甘油三酯水平升高。因为高密度脂蛋白形成与肝脏低密度脂蛋白代谢相关,高胰岛素血症减低肝脏极低密度脂蛋白的代谢可导致血中高密度脂蛋白水平下降。高密度脂蛋白被认为是防止动脉粥样硬化发生的保护性脂蛋白,它的水平下降与血管病变发生亦会有关。另外,发生在胰岛素抵抗时可出现低密度脂蛋白氧化增强,糖化的载脂蛋白则更易被氧化。氧化后的脂蛋白或载脂蛋白可直接抑制血管平滑肌的舒张及刺激平滑肌细胞增殖。胰岛素作用减低所致的脂代谢紊乱会加重血管病变发生。

多囊卵巢综合征

与胰岛素抵抗密切相关的另一疾病为多囊卵巢综合征。在欧美绝经期前妇女发生率约为5%~10%。其胰岛素抵抗的程度与2型糖尿病类似,可不伴有肥胖。这类患者发生胰岛素抵抗的机制可能与拮抗激素作用有关。

神经系统退行性病变

近年来关于胰岛素对维持神经细胞代谢、生长的作用越来越受到重视,认为胰岛素抵抗的发生与神经系统退行性病变的发生有着密不可分的关系。特别是老年性痴呆(Alzheimer disease)。流行病学调查显示,糖尿病患者中AD患病率增加;日本学者动物实验表明STZ产生的胰岛素作用下降可致神经细胞内的磷酸化Tau蛋白生成聚集,而淀粉样蛋白、淀粉样蛋白前体并不见增加。

精神疾病

加拿大多伦多大学的研究人员根据40年(1966~2006年)大量检索文献分析认为抑郁性精神疾病发生与机体代谢状况有关。他们为此提出了在既往代谢紊乱基础上添加精神症状而构成“2型代谢综合征”的概念。在诊治抑郁疾病时应注意到治疗对象的代谢情况。

衰老进程

近来显示类似胰岛素的分子可以影响许多生命体的衰老及生命周期。华盛顿大学的生物化学家Brian Kennedy发现,类胰岛素化学药品可以控制酵母菌的寿命。

以上胰岛素抵抗和疾病发生关系的现象与研究提示我们胰岛素介导的代谢生长作用是维持机体正常生理活动的基础,同时也就是维护健康的基础。心脑血管疾病一贯被视为代谢紊乱所致的重点疾病,从目前胰岛素抵抗与疾病关系的观点进展上看,神经退行性病变以及精神疾病同样也是不可忽视的重要方面,因为前者关系的是个体生命,而后者则关系到个体的生活质量,现代人对生命活动的需求已并不单单是维持生存这一点了。

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