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No.36甲状旁腺疾病
焦点:

家族性低尿钙性高钙血症

钙受体失活性突变引起家族性低尿钙性高钙血症

家族性低尿钙性高钙血症(FHH)又称家族性良性高钙血症(familial benign hypercalcemia,FBH)和新生儿重症甲旁亢(NSHPT)的病因与钙受体障碍有关,为钙受体基因(CaR)失活突变所致,为常染色体显性遗传,外显率高。FHH为钙受体基因突变杂合子表现型,NSHPT为纯合子表现型。FHH可分为3型,FHH1型钙受体突变定位于3q21-q24,有多种突变类型;FHH2型定位于19p13.3;FHH3型称Oklahoma型(Oklahoma variant FBH,FBHok),定位于19q13。

FHH者甲状旁腺细胞上钙受体对钙的刺激不敏感。钙浓度调定点增高,调定点曲线显示右移。一组试验显示,甲状旁腺细胞上的钙受体正常时,细胞外钙的半数有效浓度-EC50[Ca2+],即胞外钙产生最大刺激作用的50%时所需达到的浓度为(4.0±0.1)mmol/L,在具有五种错义突变(P55L、N178D、P221S、R227L、V817I)的FFH或NSHPT患者中,EC50[Ca2+]显著升高(5.5~9.3mmol/L)。另1例FHH患者(突变类型为Y218S)的EC50[Ca2+]则大于50mmol/ L,但对钆的反应仅轻度减弱,而具R680C及P747fs突变的FHH患者中钙受体对钙及钆均无反应;相反,在具有3种突变(F128L、T151M、E191K)的常染色体遗传性低钙血症(autosomal dominant hypocalcemia,ADH)患者中,EC50 [Ca2+]显著降低(2.2~2.8mmol/L)。以上结果提示,FHH及NSHPT具有钙受体失活突变,对Ca的刺激不敏感,ADH具有钙受体激活性突变,且不同的突变部位导致的严重程度不同。

低钙尿症/高钙血症/骨质软化/继发性甲旁亢是本症的重要特征

高钙血症伴低钙尿症

钙受体失活性突变者常有高钙血症,伴轻度高镁血症,血PTH正常或轻度升高,尿钙排出量低(尿Ca2+/尿肌酐清除率比值<0.01,尿钙<2.5mmol/d),降钙素和维生素D正常。肾小管重吸收钙增加是FHH的重要特征,也是导致血钙升高和尿钙下降的重要原因,但其发病机制未明。肾小管上皮细胞膜的钙受体突变使细胞外液Ca2+浓度上升,肾小管腔内钙不断被过度重吸收。由于手术不能纠正钙受体缺陷,故术后的钙重吸收增加亦无法纠正。然而,也有部分病例的病情较轻,常具有自限性,呈散发性分布。

继发性甲旁亢

FHH患者多无症状,但其临床表现呈不均一性,成人患者中观察到软骨钙化的发生率增加,并可能发生胰腺炎,有的亦可发生严重高钙血症或继发性甲旁亢,血清钙浓度增高,尿钙排出减少。血清PTH浓度正常伴轻度高镁血症。FHH和NSHPT事实上同属具有一定自限性的钙受体缺陷性代谢性骨病,在这种疾病谱中,临床表现可轻可重,轻者无症状,而重者可出现致命性高钙血症与肾损害等。

骨质软化症

在一些成年人中,随着年龄增长,出现低磷血症、骨质软化症和血清PTH增高。NSHPT多表现严重的高钙血症、肌张力减低、骨矿化不良、多发性骨折、骨畸形、呼吸窘迫等,病情严重,危及生命。

根据家族史/高钙血症/低钙尿症/钙受体突变确立诊断

诊断

本病主要依赖分析钙受体基因突变确立诊断。钙受体调定点试验可协助评价钙受体的功能和对细胞外液Ca2+浓度的敏感性。本病患者的钙调定点右移,但无诊断特异性。本综合征的诊断要点是:①FHH家族史,亲属中存在类似患者;②高钙血症而缺乏MEN-1型的其他表现;③高钙血症起病于10岁以前;④高钙血症伴相对性低尿钙症;⑤甲状旁腺手术后血钙或尿钙不能恢复到正常。此外,高镁血症和血PTH/Ca2+比例下降和钙受体调定点试验有助于本征的诊断。不典型病例可能仅存在上述的部分表现,血钙升高不明显者可用激发试验协助诊断。

鉴别诊断

本病主要应与原发性甲旁亢鉴别。后者的病因复杂,有些病因未明,可能与钙受体多态性(A986S、R990E、Q1011E等)和维生素D受体基因类型有关。FHH和NSHPT可表现为弥漫性甲状旁腺增生或甲状旁腺腺瘤,一般不会发生癌变。如为腺瘤,瘤外的甲状旁腺组织仍增生,手术切除后病情不见缓解为本综合征的另一特点。

对症治疗和甲状旁腺增生灶切除缓解病情

本病治疗困难,手术切除增生甲状旁腺的效果亦差。术后常发生甲旁减,肾小管磷重吸收率升高,血肾源性cAMP 和1,25(OH)2D下降等。如血钙仍明显升高,需考虑做甲状旁腺次全切除。术后用口服钙剂和维生素D治疗以维持正常血钙。激活钙受体可使血钙浓度有一定程度升高,作用时间较长。calcimimetic(拟钙化合物,即钙受体激动剂)的出现为本病的治疗带来新的途径。

如果FHH患者伴有甲状旁腺增生肥大(有时甚至伴有腺瘤)应手术治疗。Szabo等报道,用甲状旁腺根治术(存留10~20mg甲状旁腺组织)或甲状旁腺全切加甲状旁腺自体移植术治愈多数患者。

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