钙受体突变引起常染色体显性遗传性低钙血症和散发性低钙血症

对13个家族的遗传性低钙血症患者的调查结果表明,常染色体显性遗传性低钙血症患者存在钙受体基因的突变,多数患者无临床症状,部分有手足搐搦,多为自发性,主要发生于新生儿期的3岁以前儿童。血钙下降(血总钙1.5~2.0mmol/L),伴低镁血症和高尿钙症,血PTH多正常。尿钙增多是由于钙受体有活化性突变,肾小管Ca2+的重吸收明显减少所致,患者的尿浓缩功能障碍。最严重的Ca2+活化性突变类型(如L125P)还可影响肾小管NaCl的重吸收,导致继发性醛固酮增多症和低钾血症,其表现可酷似Bartter综合征。用维生素D治疗后,尿钙显著增多,甚至发生肾石症和肾功能损害。停止维生素D治疗后,肾功能可恢复,但肾石症无改善,重症患者有口渴和多尿。钙受体活化性突变点多位于胞膜外区(如L125P、N124K、N118K、N124R等)。与FHH和NSHPT相反,这类基因突变使钙浓度的调定点左移(下降),钙受体的功能增强(兴奋型基因突变),在较低的细胞外液Ca2+浓度条件下即兴奋三磷酸肌醇(IP3),抑制PTH分泌,导致低钙血症。

据报道,用螺内酯治疗可使尿钙排出减少,血钙升高,低钙血症和低镁血症得到纠正。Sat等报道,用氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)1mg/kg,可使ADH患者的尿钙明显减少,血钙维持在正常低值,并可减少维生素D的用量。此外,由于钙受体既是Ca2+也是Mg2+的调节物,所以ADH患者常伴有血镁降低。一些G蛋白耦联受体信号的自动活化来自受体基因的活化性突变,而另一些配体能与突变型受体结合,并抑制受体的激活,这种配体称为反转激动剂(inverse agonist),其作用机制未明。PTHrP5~36为一种被截短了的受体拮抗剂,其功能是与突变受体结合,但结合后变为PTHrP受体的反转激动剂(分为选择性和非选择性两类,其应用价值尚待进一步研究和开发。

Ⅴ型Bartter综合征以高钙尿症伴低钙血症及低镁血症为特征

Ⅴ型Bartter综合征(OMIM 601199.0035)伴高钙尿症和低钙血症及低镁血症,其病因与CaR活化性突变有关,该型Bartter综合征属于常染色体显性遗传。

在另一部分自身免疫性甲旁减患者中,CaR抗体表现为活化型抗体,可直接刺激CaR并进一步激活甲状旁腺功能。Kifor等发现,在1例Addison病患者发生暂时性甲旁减,数周后低钙血症和PTH降低恢复正常。另1例为Graves病合并甲旁减,需用VD和钙剂治疗,甲状腺手术时发现甲状旁腺的大小和组织学特征正常。但两例患者均存在抗CaR抗体,甲状旁腺功能恢复后,抗体滴度下降,体外实验表明CaR抗体可激活CaR,刺激PLC和MAPK分泌,PTH分泌被抑制。因此,这些病例的诊断符合常染色体显性遗传性甲旁减/低钙血症,其病因为CaR的活化性突变。相反,PTH依赖性低尿钙性高钙血症(PTH-dependent hypocalciuric hypercalcemia)的常见病因是CaR失活性突变所致引起的常染色体显性遗传性家族性低尿钙症性高钙血症(FHH),但有些患者是由于CaR的失活性自身抗体引起的PTH分泌过多,该情况又称为自身免疫性低尿钙性高钙血症(autoimmune hypocalciuric hypercalcemia,AHH)。

在原发性甲旁亢患者中,如果高钙血症为PTH依赖性,并存在自身免疫性鱼鳞癣、哮喘、自溶血性贫血、类风湿关节炎、硬化性胰腺炎、垂体炎、尿崩症等,尿钙不是升高而是降低,应想到AHH可能。FHH和NSHPT与ADH和ADHPT的鉴别见下表。(冯琼邓小戈)

四种钙受体病的鉴别

四种钙受体病的鉴别

注:FHH:家族性低尿钙性高钙血症;NSHPT:新生儿重症甲旁亢;ADH:常染色体性遗传性低钙血症;ADHPT:常染色体显性遗传性甲旁减;CaR:钙受体;VD:维生素D

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