GHRH分泌不足导致生长迟缓与矮小

由于下丘脑分泌GHRH减少,垂体不能分泌足够GH,导致生长迟缓或矮小症。GHRH兴奋试验可证实病变在下丘脑,GHRH替代治疗可获得满意疗效。根据病因,GHRH分泌不足可分为以下4种类型。

特发性GHRH缺乏症

部分GH缺乏患儿服用L-多巴后血GHRH无增加,但长期应用多巴胺类药物可改善生长。用GHRH1~44替代治疗可获得与GH替代治疗相似的生长速度,GHRH兴奋试验亦可刺激垂体分泌GH,说明此类患儿生长迟缓的病因是GHRH部分缺乏。用GHRH1~40治疗后,88%可于6个月后加速生长,GHRH1~29及其类似物GHRH1~29-NH2保留着GHRH的全部生物活性,每天1~2次注射或持续皮下注射均可刺激GH合成及分泌。基因重组人GH(recombinant human GH,rhGH)治疗特发性GHRH缺乏症的推荐剂量为每周不少于15U/m2,每天分2次皮下注射的疗效更好;尽管部分儿童用药后产生GH抗体,但基本上不影响疗效。

下丘脑疾病伴GHRH缺乏症:

下丘脑肿瘤(如星形细胞瘤、胶质细胞瘤、室管膜瘤或浸润性病变)可导致下丘脑功能失调,影响GHRH的合成与释放,导致GH缺乏。GH夜间分泌高峰和对兴奋性刺激的分泌反应消失,提示为下丘脑疾病所致。50%患者生长减慢,70%对GH分泌刺激物反应减低。下丘脑疾病时,患儿还可因促性腺激素缺乏而导致青春期发育延迟。MRI或CT常可发现肿瘤。治疗原则是尽可能切除肿瘤,然后用GH替代治疗。

失母爱综合征

失母爱综合征(maternal deprivation syndrome)亦称为心理社会性矮小症(psychosocial dwarfism)。失去母爱的婴幼儿由于强烈精神创伤或情感挫折发生生长迟缓,但缺乏特异性症状,多为回顾性诊断。婴幼儿期不能正常生长,主要与缺乏母爱、喂养不佳、热量摄取不足有关,但垂体功能受抑制是生长迟滞的基本原因。血清GH对胰岛素低血糖或精氨酸无反应,但改善其生活环境,生长发育迅速好转。普萘洛尔治疗可获好转。

常染色体隐性遗传性GHRH抵抗

常染色体隐性遗传性GHRH受体突变患者的身材矮小,可伴有腺垂体发育不全,血GHRH正常或升高。杂合子患者可仅表现为GH/ IGF-1轴部分功能缺陷而无明显矮小。

GHRH分泌过多引起肢端肥大症/巨人症

极少数肢端肥大症/巨人症患者的GH增多是由于GHRH分泌过多所致,其特点是缺乏垂体肿瘤表现。GHRH分泌增多的原因是下丘脑病变,少数患者的病因为非神经系统肿瘤(异位GHRH分泌综合征)。患第三脑室及其附近肿瘤者血GH升高,伴恶病质和各种神经症状。脑脊液蛋白升高,含异常细胞。

奥曲肽/兰乐肽用于GHRH分泌过多所致肢端肥大症/巨人症的治疗。GHRH分泌过多导致的肢端肥大症经垂体瘤切除术后常易复发,一般主张在术前和术后用奥曲肽抑制GHRH的分泌,奥曲肽对GH的释放抑制作用强而持久。静脉注射的半衰期为43分钟,皮下注射半衰期为113分钟,可抑制GH分泌约8小时,而且没有反跳性GH分泌增多,垂体GH瘤缩小。奥曲肽可使大部分肢端肥大症患者血GH明显下降,持续7~9小时,常用剂量为100μg皮下注射,每天3次,部分患者治疗一段时间后需逐步加量(可达750μg/次,每天4次),病情好转后再酌情减量。奥曲肽的常见不良反应为局部疼痛、烧灼感、红肿和胃肠道症状(厌食、恶心、呕吐、腹痛、气胀、稀便、腹泻及脂肪泻)。在两餐之间或卧床休息时注射可减少胃肠道不良反应。兰乐肽(lanreotide)的作用时间长,使用方便。每周肌内注射30mg,连续12周,临床症状可获得持久改善。GHRH拮抗剂GHRH-Ant也有较好疗效。

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