内分泌腺功能减低的治疗途径

内分泌腺功能减低的病因有发育异常、激素合酶缺陷、内分泌腺分泌变异型激素、激素作用障碍、腺体炎症或肿瘤等。其中许多病因无法根除,因而激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)是治疗激素缺乏症的重要方法之一。HRT的最基本要求是无(轻)不良反应,并尽量提高疗效。一般来说,不同作用机制的药物可联用,并能减少单一药物过量所导致的不良反应。HRT时,应尽量模拟或恢复激素的生理分泌模式,提高激素的敏感性。治疗干预要同时保护靶细胞对激素的敏感性和靶细胞功能。此外,HRT方案应易于普及,以提高长期治疗的依从性。

糖皮质激素补充/替代应在有效前提下尽量减少不良反应

糖皮质激素(glucocorticoids,GC)属于类固醇激素,其补充治疗的特点有:①无口服促泌剂;②因为口服给药难以或无法模拟生理性激素分泌,临床上往往出现补充的糖皮质激素既不能满足需要又有不良反应的缺点。因而,不能像水盐代谢紊乱的治疗那样,将糖皮质激素补充治疗简单地理解为“缺什么补什么,缺多少补多少”。

事实上,HRT的实施要比水盐代谢紊乱的治疗困难得多,这是因为:①激素是痕量的高活性物质,激素生理剂量的窗口窄,稍多或稍少均引起不良反应甚至疾病;②糖皮质激素的作用广泛,在取得治疗作用时,容易引起毒副作用;③不同个体和同一个体的不同组织中的糖皮质激素生理需要量差别甚大,治疗剂量难以掌握。

根据治疗目的的不同,糖皮质激素替代治疗分为一般补充/替代治疗和抑制性补充治疗两种,两种治疗方案的适应对象、方法和疗效监测的指标均各不相同(详见此处及其后续篇章)。长期的糖皮质激素替代治疗常出现各种不良反应。成人接受长期糖皮质激素替代治疗后,往往发生抑郁症、食欲亢进、肥胖、ACTH分泌抑制、去氢异雄酮(DHEA)缺乏症、消耗性肌病、高血压、血脂谱异常等。孕妇接受糖皮质激素替代治疗后,可导致胎儿免疫系统、脂蛋白合成和葡萄糖转运体(glucose transpoter,GLUT)表达异常,有时还出现唇裂、腭裂、流产、早产和死胎。这是因为糖皮质激素口服12小时后,血浆糖皮质激素虽然消失,但其抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)的作用可持续24小时以上[泼尼松长达36小时,地塞米松(dexamethasone,DXM)长达72小时]。由于将糖皮质激素的全天剂量分为早上2/3,下午1/3并不能很好地模拟其昼夜节律变化,故产生既有过量,又存在糖皮质激素缺乏的现象。有人建议将全天的剂量分为早1/2、中1/4和晚1/4给药,应激时加量2~5倍,并间断使用ACTH制剂以刺激肾上腺皮质的分泌功能,但是给药方案过于复杂,具体的优点未被充分证实。

雌激素补充/替代治疗卵巢早衰/卵巢切除/更年期综合征

绝经后骨质疏松症用雌激素替代治疗(estrogen replacement therapy,ERT)可增加子宫内膜癌、乳腺癌、阴道流血、心血管病和血栓栓塞性病变的风险。用生理剂量ERT出现不良反应的原因未明,可能与下列因素有关:

  1. 雌激素为肿瘤依赖性激素;
  2. 绝经是一种“相对性雌激素缺乏状态”,补充“生理量”的雌激素对绝经后妇女来说已是过量;
  3. ERT的处方组成不合理,雌激素/孕激素比例失调;
  4. 靶组织对雌激素的反应性改变。

ERT不良反应的解决办法是:

  1. 加用孕激素(孕激素替代治疗,progesterone replacement therapy,PRT),以对抗子宫内膜增生,但可能引起子宫出血,并降低ERT的疗效;
  2. 改用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM,如雷洛昔芬),但仍可发生血栓栓塞性病变,纯SERM(如拉索昔芬)可能有一定的优越性;
  3. 作为绝经后骨质疏松防治的ERT可用二膦酸盐等制剂代替。

但是,这些方案虽然能避免ERT的不良反应,却不能缓解雌激素缺乏所致的神经精神症状、血管舒缩症状及生殖道萎缩现象,是否雌激素膜受体(membrane estrogen receptor,如ERα-36)激动剂具有更多优越性,有待进一步研究。

甲状腺激素补充治疗甲减

甲状腺激素补充治疗的不良反应与ERT类似,在甲状腺激素补充治疗过程中,容易发生甲状腺激素不足和过多同时存在的情况。一方面,患者出现心悸、心律不齐、心动过速、失眠、烦躁、多汗等表现,并可加重或诱发冠心病、心肌炎、肝病、肾病、结核、糖尿病等;另一方面,患者于午后感觉乏力、易倦、水肿,此可能与T4/T3比例失调和甲状腺激素在体内的有效浓度波动过大有关。

抑制性激素替代治疗先天性肾上腺皮质增生和甲状腺癌术后病例

抑制性HRT主要用于先天性肾上腺皮质增生症的治疗,用非生理剂量的糖皮质激素抑制垂体ACTH的分泌,减少肾上腺皮质雄激素的分泌,使男性假性性早熟和女性男性化得到遏制,但所需糖皮质激素的剂量应个体化。肾上腺皮质腺瘤引起的Cushing综合征做腺瘤侧肾上腺全切后,因为大量糖皮质激素抑制了垂体ACTH的分泌,健侧肾上腺因较长期得不到ACTH刺激而萎缩,故在手术后应短期补充适量糖皮质激素。待健侧肾上腺皮质功能恢复后,逐渐减量,直到完全撤除。甲状腺癌术后需较长时间服用小剂量甲状腺激素以抑制垂体TSH的分泌,防止术后复发。

肽类激素补充/替代治疗的指征和方案各不相同

肽类激素补充难以模拟时相分泌和脉冲分泌。肽类激素补充/替代治疗与类固醇和胺类激素补充/替代治疗的缺点有相同之处。但是,肽类激素多有相应的口服促分泌剂,如用于胰岛素补充/替代治疗的磺脲类药物和格列奈类药物。成人GH缺乏症可用rhGH增加瘦体重、改善骨量和预防应激性低血糖症。但如治疗不当,容易导致不良反应,如诱发2型糖尿病(T2DM),使亚临床型甲减变为临床型甲减,体毛增加(女性),有时甚至发生股骨头滑脱、跛行、骨关节病或肿瘤复发。而用rhGH治疗矮小症时,应在治疗前鉴别GH缺乏症的临床类型,预测其疗效:

  1. A类:身材矮小,在GHRH或海沙瑞林(hexarelin)的刺激下,GH分泌正常,用GHRH促泌剂治疗有部分效果。
  2. B类:身材矮小,垂体柄无异常,在GHRH或海沙瑞林刺激下,GH分泌减少;这些患者用GHRH促泌剂治疗有良好效果。
  3. C类:身材矮小,垂体柄断裂,在GHRH或海沙瑞林刺激下,无GH分泌,故用GHRH促泌剂治疗无效。

其他的治疗方法有DHEA、非肽类促GH分泌剂和葛瑞林(ghrelin,与垂体GHRP受体结合产生作用)等。

某些药物刺激激素分泌或增强激素作用

利用药物刺激某种激素分泌或增强其作用,可达到控制内分泌症状的目的。这类药物为对症治疗,不能根治疾病,如氯磺丙脲、卡马西平、氢氯噻嗪(双氢克尿塞)、吲达帕胺(indapamide,寿比山)用于治疗中枢性尿崩症,磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂治疗糖尿病,钙剂及维生素D治疗甲旁减等。免疫调节剂也可用于治疗某些内分泌疾病(如内分泌腺肿瘤)。

器官移植和干细胞组织工程治疗内分泌腺功能减退

同种器官/组织/细胞移植

这是一条很有前途的治疗内分泌腺功能减退的途径。如用全胰腺或部分胰腺(胎胰)、胰岛或胰岛细胞移植治疗1型糖尿病;将甲状旁腺碎片移植到前臂肌肉组织中,以治疗甲旁减和多发性内分泌肿瘤综合征等。除后者是移植自身甲状旁腺组织不遭排异外,其他异体组织移植均会发生排斥反应。

干细胞组织工程

随着科学技术的发展,人们用干细胞组织工程技术可以得到无排斥反应的自身内分泌组织,从而达到完全治愈内分泌功能减退的目的。

在1型糖尿病及相关并发症的治疗中,除控制血糖达标外,保护β细胞功能、促进β细胞再生是一个重要的目标。在β细胞再生研究中,胰腺和胰岛移植以及干细胞移植试图通过重建内源性胰岛素分泌而成为1型糖尿病治疗的新方向。研究表明,胰岛移植可以使部分患者脱离胰岛素治疗,并维持血糖稳定多年。但是,全胰腺和胰岛移植的长期效益并不明确,而且由于缺乏供体器官以及需要终生免疫抑制治疗,因此存在很大局限性。为重建内源性胰岛素分泌,干细胞移植是一种新的思路。具有分化胰腺细胞潜能的细胞类型包括组织干细胞、胚胎干细胞、骨髓间质干细胞和骨髓造血干细胞等。组织干细胞可以在体外诱导分化为胰岛素细胞,但需要进行体外诱导,诱导分化后对细胞的确认以及移植后的安全性是困扰临床应用的最大难题。胚胎干细胞为1型糖尿病的治疗提供了新的方向,但涉及人胚胎干细胞使用的伦理问题及肿瘤风险。体细胞核转移技术可将动物的体细胞转化为胚胎干细胞,但对人类细胞是否有效不明。骨髓造血干细胞移植可通过免疫清除和免疫重建来治疗自身免疫疾病,其中也包括自身免疫性1型糖尿病。人骨髓来源的间充质干细胞虽然可以提供分化为胰岛素细胞的可能性,但离临床治疗的距离可能还相当遥远。

基因治疗内分泌腺功能衰竭和代谢病

一些内分泌和代谢性疾病都与基因变异有关,基因治疗是这些疾病的根本治疗。虽然多数基因治疗尚处于动物实验阶段,但其结果令人鼓舞。

酶替代治疗

1型糖原累积病是由于葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶,glucose-6-phosphatase)缺陷所致。在缺乏G6P酶小鼠动物模型实验中,静脉滴注含有正常G6P酶基因的腺病毒载体后,可使缺乏G6P酶小鼠100%存活,90%存活3个月;同时血糖、胆固醇和尿酸均恢复正常,原来肿大的肝脏和肾脏也明显缩小,受累组织和器官中的糖原沉积也接近正常。此外,用基因工程合成正常的酶制剂治疗Ⅱ型糖原贮积症也获得了成功。基因重组酶已能大规模生产,一些酶基因突变所引起的疾病(如卟啉病、半乳糖血症、血色病、黏多糖增多症等)将可获得满意控制。

基因治疗

目前有3种战略设想:①突变代偿:矫正导致恶变的癌细胞中的分子病变,包括抑制显性癌基因的表达和矫正抑癌基因的失活。②分子化疗:包括注射毒素基因(toxin gene)以消除肿瘤细胞,同时给予药物抵抗基因以保护由化疗所引起的骨髓抑制,增强抗癌疗效,通过释放靶基因载体或转录打靶将毒素引入瘤细胞中,杀灭肿瘤细胞。给予药物抵抗基因的目的在于减少抗癌药物的不良反应,增强对抗癌药物的耐受性。③遗传性免疫强化:通过基因转输达到抗肿瘤主动免疫。因为肿瘤细胞特异性抗原缺乏,能逃脱机体免疫监护系统而不被清除,增加抗肿瘤和识别肿瘤的能力;肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)成为更有效的细胞毒性淋巴细胞群,表达MHC-1(主要组织相容性复合物-1),肿瘤能被TILs识别而被杀灭。

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