肥胖的药物治疗

理想的减肥药(anti-obesity agents)的基本要求是安全、有效、经济和依从性高,一般应该达到如下要求:

  1. 能持久而选择性地减少体内脂肪,特别是减少腹部脂肪;
  2. 对体内蛋白质的分解影响小;
  3. 达到标准体重后能防止体重增加,停药后无反弹;
  4. 患者的服药顺应性良好,最好是每日1次;
  5. 安全性高,无明显不良反应,无成瘾;
  6. 能纠正体内代谢紊乱,如使血浆甘油三酯、游离脂肪酸、总胆固醇、高胰岛素血症和高血糖水平下降;
  7. 能减少致代谢紊乱的脂肪细胞因子(如TNF-α、胰岛素抵抗因子、PAI-1等),增加有益于代谢和心血管保护的因子(如脂联素等)。

因为肥胖的发病机制复杂而食量和体重的控制主要受制于个体的心理行为,迄今为止尚无疗效满意的减肥药。儿童和青少年肥胖是防治的重点对象,干预治疗的相关大型临床研究结果见下表。

儿童和青少年肥胖干预治疗效果(2007~2010)

儿童和青少年肥胖干预治疗效果(2007~2010)

注:西布曲明已经退市,故有关西布曲明的研究和综述未列入。

抑制食欲并增加产热的西布曲明存在多种不良反应

短期的临床试验发现,肥胖者经西布曲明(sibutramine)治疗后,体重/BMI/腰围、腰臀比、左室厚度、血TG/LDL-C/ HbA1c、尿酸和hsCRP下降,而HDL-C、抗炎因子IL-10与脂联素升高,表明西布曲明能降低体重,而且具有较全面降低肥胖及其并发症风险的作用。但是,长期的临床试验结果表明,西布曲明的不良反应多,特别是增加心血管事件风险,如心率增快、血压升高、QT间期延长、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。SCOUT(Sibutramine Cardiovascular and Diabetes Outcome Study)研究发现,高心血管风险者使用10~15mg/d后的心血管事件发生率明显增高。因而,美国FDA建议对西布曲明的说明书提出黑框警告(black box warning),我国亦于2010年宣布西布曲明退市。

奥利司他抑制脂肪吸收

奥利司他(orlistat)为四氢脂酶(tetrahydrolipstatin)抑制素,服药12周(30mg/d)减轻体重3.61kg;服180mg/d者为3.69kg;服360mg/d者为4.7kg。与低脂饮食配合,体重减轻更多。不良反应由于脂肪吸收不良引起,主要有稀便、便急和脂溶性维生素吸收障碍等。

其他药物有一定减肥作用

二硝基酚(dinitrophenol)、甲状腺粉、麻黄碱和黄嘌呤等能增加能量消耗,因为它们的不良反应多而弃之。1983年,发现非典型β-肾上腺素能受体协同剂可使代谢率和产热增加,但同时引起肌肉震颤,故未应用于临床。格列酮类增加胰岛素敏感性,用于肥胖伴胰岛素抵抗的治疗,但可导致体重的进一步增加,其中罗格列酮已经因为心血管风险而在一些国家和地区退市。其他用于减轻体重的药物有一定效果,但均存在较多的不良反应。有些药物正在研究开发中,其具体疗效尚不明确。

已经或正在准备使用的药物

二甲双胍能抑制食欲,减轻体重,可能特别适应于T2DM或女性PCOS患者,对原发性肥胖亦有效。普兰林肽(pramlintide)为胰淀素(amylin)的类似物,已被批准用于糖尿病胰岛素治疗的辅助药物,具有糖调节作用,因增强饱感(satiety)而减少摄食。120~240μg/d的减重效果中等。托吡酯(topiramate,抗癫痫药),芬特明(phentermine,抑制食欲药)、安非他酮(bupropion,抗抑郁剂)、纳曲酮(naltrexone)和选择性5-羟色胺(5-HT)2C拮抗剂lorcaserin正在等待上市。利莫那班(rimonabant)为大麻受体(cannabinoid receptor)抑制剂,初步的临床观察证明其减轻体重的作用明确,并能同时降低HbA1c和甘油三酯,但可引起精神异常(抑郁或焦虑)、恶心、呕吐等。如果能开发高选择性的周围组织大麻受体抑制剂,可望减轻不良反应。

具有开发前景的抗肥胖药或干预靶点

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)首先是一种抗肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌、食管癌)药物,后来发现有较强的抗肥胖作用,其作用机制大约与抑制白色脂肪的生成和干扰脂肪细胞的细胞周期、增殖、黏附、移行、凋亡等有关。脂肪酶抑制剂(lipase inhibitors)主要以表面活化剂(surfactants)方式作用于脂质颗粒的表面,通过与脂肪酶竞争而抑制脂肪酶的活性。但目前尚无具体的药物供应。一磷酸腺苷激酶(adenosine monophosphate-kinase)可消耗能量,减少脂肪生成,但是否能成为肥胖的干预靶点并开发出药物未明。recQ介导的基因组不稳定性(因子)-1(recQ-mediated genome instability-1,RMI1)是调节能量代谢的重要因子,RMI1缺乏小鼠能明显抵抗高脂肪饮食,有可能成为肥胖治疗的新靶点。

特殊人群的肥胖治疗需要权衡利弊

儿童肥胖

儿童肥胖的预防比治疗重要,儿童肥胖已成为现代社会的严重健康问题;同样,先有消瘦,继而发生肥胖者也明显增加了肥胖相关性疾病的发生率,其发生T2DM的危险性更大。此外,妊娠期肥胖不但给母亲增加了产科意外的风险,同时还对胎儿的发育、分娩、出生后生长和成年后的健康不利。肥胖也给许多疾病的预防、诊断、治疗和康复增添困难,最明显的例子是糖尿病、高血压、痛风、血脂谱异常症、肾病、冠心病、胰腺炎和胆石症等。儿童期的BMI越高,发生心血管病的风险也越大。

单纯性肥胖治疗的重点应放在饮食控制和增加体力活动上,而不应依赖药物治疗。由于儿童肥胖的病因主要与能量摄入过多、活动过少和胰岛素抵抗(约50%)有关,所以其治疗的根本目的是减轻体重和提高胰岛素的敏感性。饮食治疗的原则是减少热量摄入(禁用极低热卡饮食治疗),但必须保证必需营养物质的正常供给。儿童肥胖者的体力活动应尽量增加体力活动的强度和时间,原则上应采取循序渐进的方式,并特别注意心理引导和体力活动训练,提高运动与饮食治疗相结合治疗的依从性。即使需要亦仅能使用orlistat,美国FDA未批准二甲双胍用于儿童肥胖的治疗。

抗精神病药物引起的肥胖

文献报道,第二代抗精神病药物引起的肥胖可用二甲双胍和托吡酯治疗,由于托吡酯的不良反应多,且可能干扰抗精神病药物的疗效,故首选二甲双胍。

长期卧床者肥胖

瘫痪后因为运动受限,容易发生肥胖。每天进食总热量4187~6280kJ(1000~1500kcal)即可。身体条件允许的患者在活动时应达到出汗及心率提高30%~50%的强度,具体做法因人而异。活动方式可选择锻炼肢体的交替抬举、拉伸、拍打及负重。通过反复收腹或按揉来加强腹肌运动。被动运动由旁人帮助对不能自己活动的部位进行锻炼,可帮助按揉腹部及四肢。这不仅有益于减肥,也对患肢康复及防止肌肉萎缩有重要意义。

肥胖伴T2DM

双胍类不引起高胰岛素血症和体重增加,双胍类的抗动脉粥样硬化、抗血栓、改善血脂谱异常、抗氧化作用也适合于肥胖T2DM的治疗,但70岁以上的T2DM和严重肾衰竭患者禁用。噻唑烷二酮类衍生物(thiazolidinedione,TZD)选择性激活PPARγ而解除胰岛素抵抗,在胰岛β细胞具有一定分泌功能的情况下,具有降糖效应和保护胰岛β细胞功能的作用,对肥胖T2DM和胰岛素抵抗的效果较好,但禁用于肝病、过敏、酮症酸中毒、心功能不全、妊娠、哺乳妇女及儿童患者。肠促胰素的降糖药物利拉鲁肽(liraglutide)具有促进胰岛素原合成和胰岛素基因表达,葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素释放、诱导β细胞形成、抑制β细胞凋亡,而不增加体重。

肥胖-低通气综合征

目前没有肥胖-低通气综合征的治疗共识或指南,治疗方案和具体措施应根据患者的临床表现和特点进行。在解除肥胖后,如果仍有明显的通气功能障碍,则针对病因实施必要的手术治疗和对症处理(氧疗、静脉放血、气管开口等)。药物治疗效果未明,必要时使用呼吸刺激剂(respiratory stimulants)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、乙酰唑胺(acetazolamide)等。甲羟孕酮作用于下丘脑,刺激呼吸中枢,有人用甲羟孕酮(60mg/d)明显降低PaCO2。乙酰唑胺可引起代谢性酸中毒,通过抑制碳酸酐酶而增加通气量。

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