抗糖尿病药物的联合治疗主要是针对2型糖尿病患者而言,因为1型糖尿病患者需要依赖胰岛素控制高血糖。尽管各类抗糖尿病药物单用初期可降低升高的血糖,但随着时间的延长,很少能使血糖达标。其原因是由于高血糖对胰岛β细胞的毒性作用而导致胰岛β细胞功能减退甚至处于衰竭状态;另外,随着2型糖尿病患者病程的延长,胰岛β细胞功能处于自然逐渐衰退的过程。此时,使用两类或三类作用机制不同的抗糖尿病药物联合治疗,可以使降糖作用叠加,高血糖进一步下降,而且血糖越高的患者其降低幅度就越大。联合应用抗糖尿病药物还可减少用药剂量和药物的副作用。采取联合药物治疗2型糖尿病患者之前,首先要评估患者的机体状态,内容包括:

  1. 年龄是属于非老年、老年还是高龄老年人;
  2. 高血糖水平;
  3. 胰岛β细胞的功能状况;
  4. 是否存在胰岛素抵抗及其程度;
  5. 是否已有糖尿病慢性并发症及其程度如何;
  6. 患者重要脏器(包括心、肝、肾、肺、血管等)的功能状况;
  7. 患者已合并的疾病(如高血压、心血管疾病、血脂异常、血液黏稠度高等)及其程度;
  8. 患者的预期寿命等。其次是根据患者的以上情况,确定糖尿病患者治疗的目标。

2005年“有效控制糖尿病全球合作组”推荐了2型糖尿病患者血糖达标的10个步骤,见表35-2。

2型糖尿病患者血糖达标的10个步骤

2型糖尿病患者血糖达标的10个步骤

从表35-2可见,2型糖尿病患者血糖达标要求在治疗6个月内使HbA1c<6. 5%,若治疗3个月HbA1c仍未达标或新确诊的2型糖尿病患者HbA1c≥9%时,即要考虑联合口服抗糖尿病药物或使用胰岛素治疗。现将抗糖尿病药物联合治疗的几种方式简述如下。

2005年国际糖尿病联盟(IDF)制订了2型糖尿病药物治疗指南,见下图。

 IDF制订的2型糖尿病药物治疗指南

IDF制订的2型糖尿病药物治疗指南

口服抗糖尿病药物的联合应用

磺脲类与双胍类药物联合使用

需要用口服抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者,属于肥胖又无明显肝、肾功能异常者首选二甲双胍,非肥胖者首选磺脲类。当使用磺脲类药物血糖控制未达标或产生继发性失效时,加用双胍类后可使1/3~1/2的患者在数年内的血糖控制尚满意。使用双胍类药物其血糖控制不满意的患者,也可加用磺脲类药物。当血糖较高时,也可起始即选择两药联合应用,比单药治疗能更好地控制血糖,也使更多的患者(有报道可使80%患者的HbA1c<7. 0%)血糖达标。这两类药物联合应用不仅增强了降糖的疗效,其药物剂量较单用时也有所减少,还可降低药物副作用(如胃肠道反应及低血糖事件)的发生率。但磺脲类药物可导致肥胖的2型糖尿病患者体内胰岛素水平更高及体重增加,然而临床上对肥胖患者较少使用磺脲类药物与二甲双胍联合,但二甲双胍与餐时促胰岛素分泌剂联合应用,这一副作用发生的几率将大为减少。当磺脲类与双胍类口服降糖药物联合使用时,加用的另一种药物的剂量应从小剂量开始,以免两种药物相加发生低血糖反应,以后可根据病情需要逐渐增加用量。但当血糖很高时,由于高血糖对胰岛β细胞的毒性作用,可能需要1~2周才能使血糖控制得较满意;否则,再考虑增加药物的剂量。当血糖控制比较理想而稳定时,要注意和防止低血糖的发生,那时要根据病情可适当地减少其中一种或两种药物的剂量。

磺脲类与α-葡萄糖苷酶抑制剂的联合使用

当使用磺脲类药物的患者血糖控制不满意或者是仅有餐后血糖升高时,可加用α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖或伏格列波糖)餐时服用,可使餐后血糖下降50%左右,也可使葡萄糖耐量的血糖和胰岛素曲线下面积减少15%左右,说明这两种药物的联合应用可改善胰岛β细胞的功能。这两类药物的联合应用未发现对磺脲类药物的药代动力学产生影响。

双胍类与α-葡萄糖苷酶抑制剂的联合使用

尽管学者们担心这两类药物联合使用可能使胃肠道的副作用“叠加”和可能对双胍类药物的药代动力学产生影响,也没有这两类药物联合应用的临床对比研究的循证医学证据,但临床上还是经常遇到这两类药物的联合应用,也使血糖很高的患者经过这两类药物联合治疗后,其高血糖也能得到较满意的控制,但要注意这些药物的副作用。

餐时胰岛素分泌剂与α-葡萄糖苷酶抑制剂的联合使用

当2型糖尿病患者餐后血糖较高,单用α-葡萄糖苷酶抑制剂餐后血糖仍难以控制达标时,可考虑加用餐时胰岛素分泌剂(如那格列奈或瑞格列奈)增强降低餐后血糖的疗效。这两种药物的联合应用未见副作用增加,低血糖的发生率也较少见。

磺脲类、双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂三种药物的联合应用

虽然临床上也经常有这三种药物联合应用治疗血糖控制极不满意而又不愿意注射胰岛素的2型糖尿病患者,但其控制高血糖的疗效和安全性如何,尚有待于进一步的基础和临床研究。

二甲双胍与噻唑烷二酮类的联合应用

对于肥胖或胰岛素抵抗比较显著的2型糖尿病患者,二甲双胍与噻唑烷二酮联合治疗是最佳的选择,有学者称其为“珠联璧合”的组合。该种组合可明显改善胰岛素抵抗及增强胰岛素敏感性,使血糖得到更好的控制,二药联合应用可使41%的HbA1c ≤6. 5%,而单用二甲双胍的患者仅有28%达到这一水平;该二药联合应用由于药物剂量减少,使药物的副作用减少及患者的依从性较好。

磺脲类与噻唑烷二酮类的联合应用

使用磺脲类药物降糖疗效不佳时,可加用噻唑烷二酮类,对血糖可产生叠加效应。在一项为期2年的研究中,使用磺脲类药物治疗的同时,早期添加噻唑烷二酮类可明显延缓疾病的进展,血糖达标率的比例高于单用磺脲类药物剂量上调的患者,同时也减少了不良事件的发生率,还可节省医疗费用。

胰岛素和口服抗糖尿病药物的联合应用

胰岛素与磺脲类的联合应用

对于磺脲类口服抗糖尿病药物继发性失效的2型糖尿病患者,加用或改用胰岛素治疗,可使血糖得到比较满意的控制。加用胰岛素是指在原磺脲类药物治疗的基础上,再在睡前注射小剂量中效作用的胰岛素,如NPH或诺和灵N或优必林N 8~16U;或者在早餐前或晚餐前注射长效作用的胰岛素,如PZI、甘精胰岛素或地特胰岛素8~12U,这样可以使夜间的高血糖得到较好地控制,以抑制肝糖的输出,控制空腹高血糖,而白天服用磺脲类药物可增强进食诱导的内源性胰岛素分泌,有效地控制日间的餐后高血糖,这样日间的血糖就比较容易控制。以后再逐渐调整胰岛素的剂量,直至空腹血糖控制达标。改用胰岛素是指停用磺脲类口服抗糖尿病药物,三餐前注射餐时作用的胰岛素或在睡前再注射中效作用的胰岛素。以后,根据病情调整胰岛素的剂量。有的学者报道,对于口服格列本脲继发性失效的2型糖尿病患者,若胰岛β细胞仍具有一定内源性胰岛素分泌功能者,改用格列齐特与胰岛素联合治疗,比单用胰岛素治疗的疗效好得多,表现为血糖和糖化血红蛋白都明显下降,胰岛β细胞功能也有所好转。也有报告,胰岛素加第2代口服磺脲类抗糖尿病药物,对于还有一定胰岛β细胞分泌胰岛素功能的2型糖尿病患者进行联合治疗,有利于增强胰岛素的分泌及其敏感性,可以减少胰岛素的剂量和改善代谢的控制等。

胰岛素与双胍类的联合应用

使用胰岛素治疗的糖尿病患者,当血糖波动较大时,加用小剂量的二甲双胍0. 25,3次/日,可使血糖控制比较满意,它与胰岛素的协同降糖作用可能是由于二甲双胍通过改善糖尿病患者残存的胰岛β细胞分泌的内生胰岛素和外源性胰岛素在外周组织对胰岛素的敏感性。

单纯使用双胍类药物的肥胖2型糖尿病患者血糖控制不满意时,一般首先与其他口服抗糖尿病药物联合使用,而不首先选择与胰岛素联合应用。因为肥胖的2型糖尿病患者使用胰岛素治疗会导致体重增加,而体重增加又加重了胰岛素抵抗,胰岛素抵抗的恶化可导致胰岛素的需要量增加,这样又增加了体重,从而形成恶性循环。若口服抗糖尿病药物联合治疗仍不能使血糖控制满意者,可在此基础上,于早或晚餐前注射中效作用的胰岛素或早、晚餐前各注射一次预混型胰岛素(如诺和灵30R或50R,优必林30%或50%)或一日注射四次短效作用的胰岛素。据观察,这四种方案对血糖控制的疗效相似,但睡前注射一次中效作用的胰岛素与口服抗糖尿病药物联合治疗的方案对体重增加的副作用较少,形成高胰岛素血症的机会也较低。

胰岛素与α-葡萄糖苷酶抑制剂的联合应用

当三餐前注射短效作用的胰岛素或早、晚餐前注射预混型胰岛素或短效与中、长效作用的胰岛素混合使用,餐后血糖仍然很高的患者,可在三餐时加服α-葡萄糖苷酶抑制剂,有利于餐后高血糖的控制,有时尚可能减少胰岛素的用量。这个方案尤其适合于伴有轻度心、肾合并症而又使用胰岛素治疗的糖尿病患者,当血糖控制不够满意者的情况下加用α-葡萄糖苷酶抑制剂联合治疗,不仅可有效地降低血糖,也可使并发症的进展缓慢。

现将糖尿病患者控制血糖的治疗小结总结见下图。

 糖尿病的治疗方法总结图

糖尿病的治疗小结

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