短QT综合征(短QT间期综合征、SQTS)

英文:short QT syndrome;
同义名:短QT间期综合征,(SQTS)、特发性短QT综合征、原发性短QT综合征。

概述

短QT综合征是一种单基因突变引起心肌离子通道结构及功能异常而导致恶性心律失常的遗传疾病。临床上,该综合以QT间期和心室或心房有效不应期(effective refraccory period,ERP)明显缩短、胸导联T波对称性高尖、心脏结构无明显异常、阵发性心房颤动(atrial fibrllation,AF)、室性心动过速(ventricular tachycardia,VT)或心室颤动(ventricular fibrillation,VF)、晕厥的反复发作和心脏性猝死为特征,是2000年以来才被逐渐正确认识并引起广泛关注的一种新的临床猝死综合征。

溯源与发展

1993年,Algra等在检测6693例连续动态心电图和分析易发猝死的危险因素时,发现不仅长QT间期(QTc>440ms)是猝死的危险因素,而且短QT间期(QTc<400ms)也易引起猝死。与正常QT间期相比,相对危险度分另Ⅱ为2.3和2.4,但当时并未做深入研究。1999年Gussak等首次正式提出了短QT综合征(SQTS)的命名。2004年Brugada和洪葵等首次证实SQTS与基因错义突变相关。国内傅勇等于1994年首次报道了1例SQTS发生尖端扭转型室速,惜当时未做进一步研究。2003年方炳森,龚仁泰报道了5例QT间期缩短的危重症。此后,特发性和继发性短QT综合征受到国内外学者的广泛关注。2007年,Anttonen等报道,在随机选择的10822例30-59岁(平均(44+8.4岁))的一般芬兰人群中,QTc<320ms者的发生率为0.1%。

发病机制

特发性SQTS

是一种遗传性心脏离子通道病(原发性心电疾病),其发病机制至今尚未完全明了。据Brugada实验室对6个家系的分析,证实特发性SQTS呈常染色体显性遗传。Brugada和洪葵等进一步证实HERG(KCNH2)基因错义突变,使IKr(快速激活的延迟整流钾电流)功能获得显著增加,导致心室肌细胞动作电位3相钾离子流迅速外流,动作电位时程和不应期不均一性缩短,形成短QT间期和易损性增加。2005年,Priori等提出特发性SQTS可分为三型:

  • Ⅰ型由IKr-HERG(快速激活延迟整流钾离子流)通道变化所获得的功能(增益)所致;
  • Ⅱ型由IKs-KvLQT1(缓慢激活延迟整流钾离子流)通道变化引起通道功能增加所致;
  • Ⅲ型以不对称T波为独特的心电图特征,其可能由编码IK1-Kir2.1(内向整流钾离子流)通道的基因缺失(被D172N纯合子或相关杂合子取代)所致。

以上三型均引起动作电位2相和/或3相明显加速,导致QT间期缩短(下图)。Schimpf等认为以上离子通道病变在引起短QT间期的同时,增大了M细胞与其他心肌细胞的复极离散度,是促发致命性心律失常的病理基础。此外,部分婴儿猝死综合征也可能与特发性SQTS相关,后者是否与心肌钙超负荷代谢或自主神经失衡等相关也有待进一步研究。

特发性SQTS发病机制示意图

图a为QT间期正常者心室肌细胞动作电位时相离子流和体表心电图QRS-T波群;图b为特发性SQTS者心室肌细胞动作电位时相离子流和体表心电图QRS-T波群。

继发性SQTS

是一种获得性心脏离子通道病,其由后天病因所致的QT间期缩短,亦可在特定临床条件下引起致命性心律失常。相关病症有洋地黄中毒、高钙血症、高钾血症、低温、急性心肌梗死(AMI)超急性期、变异型心绞痛、脑血管意外、乐果中毒、酸中毒、甲状腺功能亢进症、高温、服用激素类药物(乙酰胆碱、儿茶酚胺、雄激素等)、心动过速,以及自主神经张力失衡等。其中常见继发性SQTS的发病机制见下图。

常见继发性SQTS的发病机制示意图

临床表现

特发性SQTS

症状

根据近年国内外报道资料较完整的25例特发性SQTS,其临床特征见下表。现有病例男女性别无显著差异;发现年龄以40岁以下多见(72%);有较高的猝死家族史、有/可诱发室性心动过速或心室颤动(VT/VF)和心房颤动(AF)史(48%~52%)洧较高的黑朦、晕厥、心脏骤停或猝死等严重症状发生率(56%)。

25例特发性SQTS的临床特征

体表心电图和电生理检查特点
  • 体表心电图QT闻期范围为220-290 ms,为QT间期预测值的59%-78%,QTc间期范围为225-320ms。QT间期预测值是参照Rautaharju等对14379例健康人QT间期的测量结果,提出QT间期预测值(ms)=656/(1+心率/100),并提出正常QT间期的下限为QT间期预测值的88%。
  • 多数病例表现为非频率依赖性持续型短QT间期(下图),个别病例表现为慢频率依赖性(间歇型)QT间期缩短。
  • T波高尖,近于对称,尤以胸导联为著。
  • 在症状明显时,多数病例可出现心房颤动或心室颤动,个别病例可出现一过性心动过缓,甚至二度和三度房室阻滞。
  • 部分病例行心脏电生理检查时,发现心房有效不应期和心室有效不应期均较短,易诱发心房颤动、室性心动过速或心室颤动。

非频率依赖性持续型短QT间期

类型
  • 按基因突变分类:可分为SQT1、SQT2和SQT3三种类型(下表);
类型 通道蛋白 突变基因 离子流异常 异常动作电位
SQT1 HERG KCNH2 Ikr 2相、3相
SQT2 KvLQT1 KCNQ1 Iks 2相、3相
SQT3 Kir2.1 KCNJ2 Iki 4相
  • 按与心率的关系分类:可分为非频率依赖性持续型SQTS和慢频率依赖性(间歇型)SQTS;

慢频率依赖性(间歇型)QT间期缩短

  • 按T波形态分类:可分为T波对称型(图“非频率依赖性持续型短QT间期”)和T波不对称型(下图)。

1例SQT3型家系调查和心电图

继发性SQTS

洋地黄中毒致SQTS:洋地黄作用或中毒时,所致的ST-T段鱼钩样改变或多种心律失常较易被关注,而QT间期缩短常被忽视(下图)。事实上后者常与前者共存,并可作为与左心室肥大、心肌缺血、心肌梗死或束支传导阻滞所致的ST-T段改变相鉴别的重要依据之一,因为其他病变引起的ST-T段改变常伴QT间期延长。洋地黄可使心室肌动作电位2相缩短以至消失,且可减少3相坡度,因而使心室肌动作电位时限和QT间期缩短,其发生机制可能与洋地黄促进ICa-L内流和IK外流相关。同时,在中毒剂量时又可增加交感神经系统活性等亦参与了缩短QT间期的作用。上述作用机制使中毒心肌细胞静息电位降低,易于发生延迟后除极和异位自律性增高,可致多种心律失常。其中室性心动过速发生率8%-10%。

洋地黄中毒致SQTS心电图

高钙血症致SQTS:高钙血症可使Ca2+内流增快、细胞膜对K+的通透性增高和K+外流加速,导致心室肌细胞动作电位2相、3相和QT间期缩短。有时T波可起始于QRS波群终末部的J点,表现为无ST段,甚至出现J波。基于心室肌中M细胞不仅在QT间期长短中起着决定性作用,而且其对细胞内Ca2+浓度十分敏感,常可诱发后除极和触发性心律失常。故在高血钙危象(血钙>3.75mmol/L,15 mg/dl)时,可出现心室颤动等致命性心律失常。

高钙血症致SQTS心电图

高钾血症致SQTS:高钾血症时,T波高尖呈“帐篷”状,甚至引起“损伤电流”样巨R波。在轻度血钾增高(5.6-6.5 mmol/L)时,T波基底变窄,QT间期可缩短,该特征可与其他T波增高伴QT间期延长的原因(如心肌梗死超急性期、变异型心绞痛、脑血管意外等)相鉴别。其发生机制可能为高血钾时,心肌细胞对K+通透性增加,可使3相复极加速而致动作电位时限和QT间期缩短。当血钾进一步增高时,QT间期可逐渐延长。高血钾时对心肌细胞的兴奋性和传导性的影响呈双向性,初始增高时,静息膜电位负值减少,使膜电位与阈电位的差距缩小,导致心肌细胞兴奋性增高;而当血钾进一步增高时,可使阈电位负值增加,使膜电位和阈电位的差距增大,导致心肌细胞兴奋性降低。同时,动作电位和QT间期的缩短或延长,均可使心肌细胞间不应期离散度改变。重度高血钾(9-10 mmol/L)时,常引起多种心律失常,甚至致全心停搏或心室颤动。

高钾血症致SQTS

低温致SQTS:低温时出现的特征性心电图改变为出现J波(Osborn波),且其J波在多数导联直立,在复温过程中常伴QT间期缩短。其发生机制可能为低温时Ca2+-ATP和K+-Na+-ATP酶活性降低,使细胞内Ca2+泵和肌浆网对Ca2+的摄取能力下降、Na+-K+交换受限和Na+-Ca2+交换增加,引起细胞内Ca2+积聚和细胞膜内电位升高,导致2相复极异常,ST段上抬形成J波和缩短。低温性J波和SQTS时,因心肌细胞内Ca2+浓度增高,易致触发激动和诱发室性心动过速和心室颤动。

低温致SQTS心电图

AMI超急性期和变异性心绞痛致SQTS:此时常引起ST段抬高和T波高耸,甚至形成单相曲线,偶尔可出现QT间期缩短。其可能机制为心室肌急性缺血、缺氧,损伤后可导致Ca2+内流增加,促使M细胞等动作电位2相平台期缩短或消失,3相快速复极提前。有作者报道甚可使动作电位时程缩短60%-80%,导致QT间期缩短。同时,心肌缺血损伤区与非缺血损伤区之间的复极离散度明显增加,极易引起致命性心律失常。据报道,AMI性猝死60%发生在起病后1h内,其中极大多数与超急性期诱发的心室颤动相关。

AMI致SQTS心电图

其他继发性SQTS:其他原因引起的继发性SQTS中,酸中毒时可能引起细胞内K+外逸和儿茶酚胺分泌增多;高温、甲亢、心动过速、心脏骤停和自主神经失衡等可能由于引起儿茶酚胺分泌增多,通过受体离子通道等作用,有时可引起QT间期缩短和致命性心律失常。但其确切发生机制和致命性心律失常发生率尚不清楚。

心脏骤停致SOTS心电图

诊断与鉴别诊断

SQTS的诊断标准尚未统一,根据相关文献建议如下:

特发性SQTS的建议诊断标准

  • 心电图特点:必须具备:QT间期<300ms、QT/QTp<80%、QTc间期≤320 ms;
  • 临床特点:必须至少具备以下一项表现:

    • 有猝死家族史;
    • 有/电生理检查可诱发症状性心房颤动、室性心动过速、心室颤动;
    • 有黑矇、晕厥、心脏骤停或猝死史。
  • 其他常规辅助检查阴性,但有相关基因突变或功能异常,心脏电生理检查心房肌和心室肌有效不应期缩短。
  • 必须排除可引起继发性QT间期缩短的相关病因或诱因。

继发性SQTS的建泌诊断标准

  • 心电图特点:必须短暂具备:QT间期<300ms、QT/QTp<88%、QTc间期≤320 ms。
  • 临床特点:必须具备引起继发性QT间期缩短的相关病因或诱因,可发生严重心律失散在病因或诱因驱除或演变后,QT间期可恢复正常或延长。

以上心电图特点中,以QTc间期最为重要。但以往人们较关注QTc间期的上限,而对QTc间期的下限尚无统一意见。2005年,Pfeufer等报道,QTc间期不仅与心率、年龄和性别相关,而且与基因变异等相关。根据3277例一般人群的研究结果,QTc间期的下限为345.8 ms。此外,亦不能仅根据QTc间期缩短即诊断为特发性或继发性SQTS,因为2007年Anttonen等报道,在一般人群中极少数人(0.1%)也可出现短QTc间期现象,随访(29+10)年,他们的全因死亡率和心血管病死亡率与QTc间期正常者之间并无显著性差异。

治疗及预后

病因治疗:特泼性SQTS的基因治疗至今尚未见有报道。而驱除病因是继发性SQTS的根本治疗方法。纠正洋地黄中毒、高钙血症、高钾血症和低温状态等能使QT间期恢复至正常范围、防治致命性心律失常的发生和改善病人的预后。

电复律和电除颤治疗:基于特发性SQTS有较高的致命性心律失常和猝死发生率,目前多数学者均主张安装植入性心律转复除颤器( implantable cardioverter defibrillator,ICD)是该综合征首选的有效治疗方法。特别是有晕厥、心脏骤停史和阳性家族史者,但需注意由T波误感知所致的不适当放电,应调节相关触发阈值和敏感性等参数。继发性SQTS不适宜安装ICD,但无论特发性还是继发性SQTS在发生致命性心律失常时,均应立即行电复律和电除颤治疗,

药物治疗:有作者报道,特发性SQTS的首选药物是奎尼丁,其次可供选择的药物有氟卡尼、维拉帕米。Caica等报道,对2个家系6例特发性SQTS患者选用氢化奎尼丁(Hydroquinidine)、氟卡尼( Flecainide)、索他洛尔(Socalol)或依布利特(lhutilide)治疗。结果除l例6岁男孩因不能耐受索他洛尔和氢化奎尼丁的副作用而终止治疗外,其余5例在应用氢化奎尼丁后,QT间期均从250-280 ms延长至320-380ms;QTc间期均从273-307ms延长至380-435ms;QT间期与QTp比率(QT/ QTp)均从66%-73%延长至93%-103%。而氟卡尼、索他洛尔和依布利特均未能明显延长QT间期、QTc间期和QT/QTp。因而提出氢化奎尼丁可能对特发性SQTS患者预防室性心律失常和猝死有效,其中特别适合于拒绝安装ICD和不适宜安装ICD的幼儿患者。

新近WolperL也报道口服奎尼丁能抑制特发性I型SQTS患者IKr-HERC(快速激活延迟整流钾离子流)通道变化所获得的功能增益,从而恢复正常的频率依赖性QT间期,不易诱发室性心动过速和心室颤动。但上述药物治疗选择仅从有限的资料中提供,尚需进一步研究证实。继发性SQTS以病因治疗为主,在心律失常发作期的药物治疗可与一般心律失常相似。

经导管射频消融治疗:2005年,国内郭成军等报道1例男性22岁特发性SQTS患者,反复发生黑矇和室性心动过速,其父猝死。在电生理检查时,在左室后乳头肌与室间隔相交处可诱发多频率室速和室颤,经导管射频消融后不能再诱发室速和室颤,已随访2年余疗效满意。为治疗SQTS开创了一种新的治疗方法。

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