胰岛素受体后缺陷

除胰岛素受体缺陷外,受体后信号传导通路中的任何步骤异常均可影响胰岛素信号的转导(下图),从而导致胰岛素受体后的胰岛素不敏感。影响胰岛素受体后的胰岛素信号传导的因素很多,但目前研究得较少,很多作用环节和作用机制尚未阐明。

 胰岛素受体后抵抗

胰岛素受体后抵抗

注:IR:胰岛素受体(insulin receptor);IRS:胰岛素受体底物(insulin receptor substrate);PI-3K:磷酯酰肌醇-3激酶(phospatidylinositol3-kinase);GLUT4:葡萄糖转运体4 (glucotransporter4);PEPCK:磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶。

IRS-2缺陷出现胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍

IRS属细胞内糖蛋白,共分为4种(IRS-1~IRS-4),它们的总体结构相似。胰岛素受体激活后,分别将IRS磷酸化,并进一步将磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的p85调节亚单位、酪氨酸蛋白磷酸酶(SHPTP)-2及生长因子受体结合蛋白(Grb-2)活化,这些蛋白被激活后可启动级联信号,进而激活下游介导代谢反应、细胞生存、生长和分化的多重效应分子。IRS-1主要介导胰岛素在外周组织的效应,调节β细胞分泌;IRS-2主要介导胰岛素在肝脏的作用,对β细胞发育有重要影响;IRS-3和IRS-4的作用尚存争论。当IRS-1缺陷时,可被IRS-2部分代偿;但当IRS-2缺陷时,不能被IRS-1代偿,会出现较重的胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍,且有胰岛β细胞分泌衰竭。

IRS磷酸化不足导致受体后胰岛素抵抗

PI3K家族包括3种类型,Ⅰ型和Ⅲ型的催化亚基与调节亚基形成异二聚体;Ⅱ型不形成异二聚体,具有独特的C2结构域,生长因子和有丝分裂原等多种因素可使其活化,所生成的3-磷酸肌醇脂(PIP、PIP2和PIP3)具有第二信使功能,即作为信号传导分子膜易位活化的“锚”分子。蛋白激酶 B (PKB)是原癌基因 c-akt 的表达产物,它参与由生长因子激活的经PI3K介导的信号传导过程。与许多蛋白激酶相似,PKB素受体不能自胞质转运至胞质膜中(如N15K),这种突变使胰岛素受体与配体的亲和力下降至原来的1/5。此外,Rouard等鉴定出两种L1区突变所致的胰岛素抵抗新类型(D59G和L62P)。D59G突变患者的胰岛素受体与胰岛素结合明显减少;而L62P突变使胰岛素受体蛋白的细胞内区不能形成正常的三级折叠结构和寡聚体,胰岛素受体被迅速降解,胰岛素信号无法传入细胞内,导致胰岛素抵抗。

Ⅲ类突变出现严重胰岛素抵抗

胰岛素受体与IGF-1受体和胰岛素受体相关受体(insulin receptor-related receptor,IRR)的结构高度同源。实验发现,如果IGF-1受体的富含半胱氨酸区(191~290)被胰岛素受体中的相同结构域替代,那么这种嵌合型胰岛素受体与胰岛素和IGF-1的结合亲和力都很高。但改变胰岛素受体α亚基N端结构的突变都有可能改变胰岛素受体的配体结合性能(如N15K、S323L及R735S等)。

Ⅳ类突变使β亚基酪氨酸激酶活性下降

这类突变使胰岛素受体 β亚基中的酪氨酸激酶活性下降(如R993Q、G1008V和K1068E等)。目前鉴定的Ⅳ类突变已达20多种。此型突变的特点是胰岛素受体胞吞障碍,酪氨酸激酶活性显著下降而胰岛素受体与配体的结合亲和力正常,血清胰岛素升高。酪氨酸激酶活性下降通过优势负性作用而导致胰岛素抵抗,在胰岛素受体基因转染实验中,胰岛素使突变型胰岛素受体掺入胞嘧啶的量仅增加2倍,而野生型胰岛素受体使其增加8倍。

Ⅴ型突变导致受体不能再利用而被降解

胰岛素促进胰岛素受体在靶细胞膜上的内陷和胞吞,被胞吞后的胰岛素受体要么被溶酶体降解,要么进入胞膜内再利用(再循环)。溶酶体降解胰岛素受体,引起所谓的胰岛素受体降调节。内饮体(endosome)的pH为5.5,这有利于胰岛素受体与胰岛素的离解。例如,胰岛素受体的K460E和分子具有一特殊的AH/PH结构域(AH/PH domain),后者能介导信号分子间的相互作用。PKB是PI3K直接的靶蛋白。IRS被磷酸化后,PI3K得到了结合位点,使其活化,PI3K活化产生的脂类第二信使PI-3、-4、-P2和PI-3,4,5-P3等均能与PKB和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)的AH/PH结构域结合,使两者转位于质膜上并活化。PDK也能使PKB磷酸化而激活,激活的PKB又进一步激活抗细胞凋亡机制、葡萄糖代谢(糖原合成、糖酵解及葡萄糖的摄取)及蛋白质合成等过程,从而促进细胞的生长和增殖。T2DM患者的胰岛素靶细胞中,IRS磷酸化减少,PKB或PI3K活性下降,这是导致受体后胰岛素抵抗的病因之一。

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