胰岛素样生长因子受体病

IGF-1受体和受体后缺陷引起生长发育障碍

胰岛素样生长因子(IGF)是一类既有促进细胞分化和增殖,又有胰岛素样作用的多肽物质,属于生长因子家族中的主要成员。IGF分为IGF-1和IGF-2两类,两种IGF广泛分布于各种组织器官中。IGF-1即是GH的靶激素,可通过IGF-1表达GH的某些生物学作用,故是各组织中的旁分泌激素,广泛参与组织细胞的分化、增殖、凋亡和细胞活动的调节。因此,IGF-1基因突变导致的IGF-1生物活性改变将明显影响到组织细胞的功能,其作用机制可能是促使细胞从G1期向S期的转变。这些作用需要通过特异性的IGF-1受体和IGF-2受体介导而完成,而高亲和力的特异性结合蛋白的作用也必不可少。实验证明,将部分缺失β亚基序列的IGF-1受体cDNA转染给大鼠的成纤维细胞,表达的突变型IGF-1受体(952stop)对野生型IGF-1受体功能表现为优势负性抑制作用,并失去IGF-1的促细胞生长与分化功能。虽然IGF-1受体具有抗细胞凋亡作用,但突变型IGF-1受体并不诱导细胞凋亡。IGF-1受体的1250和1251位残基突变或486stop突变不能产生有丝分裂信号和(或)细胞转型活化。

IGF-1受体N端的36个氨基酸残基(近N端穿膜区,Delta 870~905)具有细胞转型激活活性。缺失N端360个氨基酸残基的突变型IGF-1受体由于丢失对受体β亚基丝氨酸激酶的负性抑制作用,而导致IGF-1受体的活化。

IGF-1生物作用障碍可分为原发性和继发性两类。前者是由于GHRH缺陷、GH缺乏、GH受体缺陷及多种全身性疾病所致;而后者是由于IGF-1基因或IGF-1受体基因突变所致。原发性IGF-1不敏感是由于IGF-1受体基因缺失或突变引起,患者表现为严重的生长发育障碍。

IGF-1受体基因突变导致的临床疾病极少,其原因之一是IGF-1受体具有极强的功能代偿能力,例如用缺乏编码受体整个结合区的基因转染的成纤维细胞,突变型IGF-1受体(仅含穿膜段和胞内段)仍可转导细胞生长的信号。15号染色体长臂缺失(IGF-1受体丢失)的患者可有严重的宫内发育迟滞,但IGF-1的生物作用并未受到明显影响。

环状15号染色体综合征伴IGF-1受体基因缺失或突变

环状15号染色体综合征(ring chromosome 15 syndrome)患者的特征是生长发育障碍。该种染色体畸变导致IGF-1受体基因缺失或突变。Peoples等报道的5例患者生长发育障碍和矮小症是由于IGF-1受体突变(杂合子)或IGF-1受体基因缺失所致。

宫内生长迟滞和发育障碍与IGF-1作用障碍有关

缺失15号染色体长臂远端(15q26.1→qter)的患者也表现为宫内生长迟滞和出生后生长发育障碍,有时可伴有发育异常。由于患者缺失IGF-1受体的1个拷贝,IGF-1受体mRNA表达量约为正常的50%,受体蛋白与IGF-1的结合亲和力明显下降,但IGF-1的生物学作用仍可被代偿。Himmelmann等发现,仅含有β亚基穿膜段和细胞内结构域的IGF-1受体即可诱导细胞生长,因为IGF-1受体的抗凋亡作用可通过多种信号途径来传导其信号,这也说明IGF-1受体功能的代偿能力是很强的。此外,EWS基因家族的变异与各种肉瘤的发病有关。例如,EWS基因的5′-外显子与WT1基因的3′-外显子融合[由于t(11,22)(p13,q12)转位所致]或引起纤维增殖性小圆细胞瘤(desmoplastic small round cell tumor,DSRCT),因为正常的WT1基因表达产物(WT1蛋白)对IGF-1受体基因的表达有抑制作用,所以一旦出现EWSWT1基因融合,使WT1蛋白丧失功能而促发DSRCT。

IGF-2受体(M6P/IGF2R)基因变异见于多种肿瘤细胞中,变异主要发生于外显子40(6 206A→G,N2020S)。IGF-2受体的多态性可用于肿瘤的杂合性丢失的研究。IGF结合蛋白(IGFBP)的N端结构域高度保守,其中的疏水性结合袋(hydrophobic pocket)是与IGF结合的重要结构。如果将此区的56、80和81位氨基酸用非保守性氨基酸替代,可使IGF结合蛋白的结合力显著下降,与IGF的亲和力丧失,但目前尚未发现IGFBP突变的病例。

胰岛素样生长因子受体病用IGF-1治疗

从理论上讲,IGF-1受体或受体后缺陷对IGF-1不应该有反应,但IGF-1受体等位基因缺失患者可用重组的人IGF-1(rhIGF-1)治疗。经治疗后,患者的尿氮排出量无明显升高,尿钙升高60%,GH水平下降,血IGFBP-3增加。这些患者的IGF-1不敏感可用rhIGF-1得到部分纠正。

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