黑棘皮病(黑角化病)

黑棘皮病(Acanthosis Nigricans)简称AN,又名黑角化病(keratosis nigricans)或色素性乳头状营养不良(dystrophie papillaire et pigmentaire),是指以皮肤颜色加深及乳头状或天鹅绒样增厚为特征的一种少见的皮肤病。

病因及发病机制

尚不十分明确,有多种原因。通常认为可能是刺激了表皮内的酪氨酸激酶生长因子受体信号通道,但有证据表明胰岛素起一定作用。胰岛素在正常水平时首先是与经典的胰岛素受体结合,促进糖代谢。而在高水平时,胰岛素以更高的亲和力与胰岛素样生长因子受体(IGFR)结合,促进细胞增殖。IGF1R是一种与胰岛素受体有关的转膜蛋白,它存在于许多组织如皮肤的成纤维细胞、角质形成细胞和卵巢的某些组织中。在胰岛素抵抗综合征患者中,高水平的循环胰岛素直接或间接地作用于IGF1R,刺激皮肤成纤维细胞和角质形成细胞增殖,由此引起黑棘皮病。所以,严重的胰岛素抵抗常有黑棘皮病。高胰岛素血症还可触发卵巢高雄激素血症,故严重的胰岛素抵抗的女性(如A型胰岛素抵抗综合征和多囊卵巢综合征)常同时伴有高雄激素血症和黑棘皮病。高雄激素血症的女性黑棘皮病的发生率为5%~29%。

有报道用抗雄激素治疗2例高雄激素血症的女性患者,黑棘皮病好转,提示雄激素是一种病因。但也有相反的报道。肥胖与黑棘皮病关系密切,两者呈正相关。皮疹的变化不仅与肥胖的发展平行,而且随体重的下降而减轻。因为肥胖与高胰岛素血症、胰岛素抵抗、受损的糖耐受、2型糖尿病、血脂障碍、高雄激素血症等存在内在联系。基因研究提示黑棘皮病、快速血浆胰岛素水平和2型糖尿病均受多因素影响。有报道快速血浆胰岛素水平与黑棘皮病的严重程度相关。成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)和酪氨酸激酶受体的基因突变与Beare-Stevenson综合征(FGFR2)Crouzon综合征(FGFR3)和致死性侏儒症中的黑棘皮病相关。恶性黑棘皮病的发病机制仍不清楚,可能与肿瘤产生的体液因子如肿瘤衍化生长因子,尤其是与转化生长因子-α(TGF-α)作用于表皮生长因子受体(EGFR)有关。有些患者在恶性肿瘤治疗好转后,黑棘皮病减轻。有些黑棘皮病与自身免疫有关,如有的患者有抗胰岛素受体的抗体。有研究表明有些具有胰岛素抵抗的综合征如Lawrence-Seip综合征、A型综合征、假性肢端肥大综合征、矮妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征等存在胰岛素受体基因突变或受体后缺陷。

“棘皮病”是一临床术语,其意是指皮肤呈鬃毛样或乳头状增厚。但大多数患者仅有轻度多乳头瘤样增生和棘层肥厚,基底细胞层色素轻度增多或不增多,故“黑棘皮病”这个病名几乎缺乏组织学证据,皮疹的灰黑色也不是由黑素引起,而可能系角化过度所致。

临床症状

皮疹初起为皮肤颜色加深呈灰棕色或灰黑色,表面干燥、粗糖,进而皮肤增厚,表面有许多细小乳头状隆起状似天鹅绒,触之柔软。随着病情进展,皮肤显粗厚、皮纹增宽加深,表面有乳头状或疣样结节,并可出现大的疣样赘生物。好发部位是腋、颈、乳房下、脐窝、腹股沟、肛门和外生殖器、肘窝、腘窝等皮肤褶皱部位,掌跖亦常发生角化过度。有时也见于面部及肘、膝和指(趾)伸面。黏膜亦可受累,口腔、舌背和外阴黏膜可肥厚或呈乳头瘤样增生,颜色轻度加深。甲板改变有条状嵴突、增厚、变脆、白甲等。本病分八型,各型皮疹基本相同,惟严重程度和受侵范围有所不同。严重者几乎全身皮肤均可受累。

面部色素沉着,皮肤粗厚,皮纹加深,呈乳头瘤状增生

黑棘皮病(黑角化病)症状

腋部皮纹加深,乳头瘤状增生,皮肤增厚,色素明显增加

黑棘皮病(黑角化病)舌头病变

口角见褐色小乳头状隆起,舌面乳头状增生,有深沟纹

良性黑棘皮病:为罕见的遗传性皮肤病,属常染色体显性遗传,具有不同表型的外显率。发生于新生儿或幼儿,常有家族倾向。皮疹初起为单侧性,且较轻,四肢远端不受累。口腔黏膜见细小褶皱,类似天鹅绒状。病情进展缓慢,青春期后皮疹停止扩展,保持稳定或逐渐消退。本型可能与多发性黑素细胞痣有关,与肥胖无关。

肥胖性黑棘皮病:又名良性获得性黑棘皮病,以往称假性黑棘皮病(现已不用),为本病最常见的一型。男女均可发生,多见于成年人(25~60岁者),但也可累及儿童。黑皮肤肥胖者好发。皮疹为小的色素斑,皮肤呈天鹅绒样增厚,常伴多发性皮赘。皮疹见于身体所有褶皱处,尤其是颈部、腋窝、腹股沟和臀缝等部位。大腿内上方和大阴唇可见不规则的色素斑。随着体重的下降,皮疹可逐渐消退,但颜色賴也可发生在体重正常的人。

颈部等褶皱部位色素增加

颈部等褶皱部位色素增加,表面小乳头状隆起如天鹅绒样增厚,多见于肥胖儿

症状性黑棘皮病:本型为某些综合征的皮肤表现,在A型、B型综合征及其他综合征中出现黑棘皮样皮疹。

  1. 耐胰岛素A型综合征 简称A型综合征,患者的胰岛素受体或受体后途径有缺陷。多发生在有男性化体征或生长过快的年轻女性,也称为HAIR-AN综合征,即高雄激素血症(HA)、胰岛素抵抗(IR)和黑棘皮病(AN)。AN皮疹多呈弥漫性。有的患者可有多毛和多囊卵巢,也可有肢端肥大、阴蒂肥大和肌肉痉挛。本型有家族性,常于婴儿或儿童发病,黑人女性多见,男性偶尔发生。其他综合征如R-M综合征(肾上腺皮质增生和糖尿病)、假性肢端肥大综合征、矮妖精貌综合征等也可有本型的临床特征。
  2. 耐胰岛素B型综合征 简称为B型综合征,患者体内有循环抗胰岛素受体的自身抗体。发生于患有自身免疫性疾病的中老年女性,平均发病年龄为39岁。黑棘皮病表现轻重不一,可伴发系统性红斑狼疮、硬皮病、Sjögren综合征、混合结缔组织病、白癜风、桥本甲状腺炎等。但多数仅有免疫的实验室异常,如白细胞减少、高滴度抗DNA抗体等。
  3. Hirschowitz综合征 由Hirschowitz于1989年首次报道。本综合征病因不明,其症状包括儿童期的家族性完全性神经性耳聋、进行性周围感觉神经脱髓鞘、胃窦部蠕动消失、回肠和低位空肠多发性憩室和广泛性黑棘皮病。
  4. 脂肪营养不良伴黑棘皮病 由Lawrence和Seip分别于1946年和1959年报道,故又称Lawrence-Seip综合征。表现为黑棘皮病、泛发性完全性皮下脂肪缺乏和严重的胰岛素抵抗。

此外,黑棘皮病伴发的其他综合征尚有肝豆状核变性、Alströn综合征、Crouzon综合征、Capozucca综合征、Castello综合征、Rud综合征、Bloom综合征等。有些自身免疫性疾病也可出现黑棘皮病皮疹如红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、肝硬化等。

恶性黑棘皮病:本型由恶性肿瘤诱发。无性别差异,好发于中老年人,儿童偶见。皮疹发展迅速、广泛和严重,常累及黏膜(至少半数患者有黏膜和黏膜交界处受累),四肢也可受累,掌跖有角化过度,色素沉着更显著,并不限于角化过度的皮疹处。甲脆易碎裂或有嵴。毛发可脱落。眼及唇周围有疣状或乳头瘤样增生。本型可伴有内脏恶性肿瘤的三种皮肤标志,即Leser-Trelat征、掌跖高度角化和鲜红色皮肤乳头瘤病,提示四者有共同的发病机制。伴发的内脏恶性肿瘤绝大多数是腺癌,其中以胃癌最多(45%~61%),其次为胰腺癌、肝胆管癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、乳腺癌和肺癌。皮疹与恶性肿瘤关系密切,可先发或晚发于肿瘤,也可与肿瘤同时发生。Curth等报道两者同时发生的占61%,但最近的研究表明大多数患者的皮疹先于肿瘤发生。皮疹随肿瘤的切除或治疗而减退或消失,并再随肿瘤的复发或转移而再发。

肢端黑棘皮病(acral acanthosis nigricans):又称肢端异常棘皮病(acral acanthotic anomaly),1981年由Schwartz首次报道。多见黑人和黑皮肤人。好发于肘、膝、指关节背面和手足背,皮疹为褐色天鹅绒样角化过度。一般全身健康状况良好。

单侧性黑棘皮病:又称痣样黑棘皮病,可能是良性黑棘皮病的早期表现,为不规则常染色体显性遗传。常发生于出生时、儿童期或青春期,大多为持续单侧发疹,可逐渐扩大,经一段时间后可保持稳定或自然消退(图3-30-21)。

左侧腹部见黑褐色疣状皮损,呈天鹅绒样外观

左侧腹部见黑褐色疣状皮损,呈天鹅绒样外观(山东大学齐鲁医院 刘金耀提供)

药物性黑棘皮病:本型系由药物引起。致病药物系统给药的有糖皮质激素、烟酸、雌激素(如己烯雌酚)、垂体浸出物、胰岛素、三嗪苯酰胺(triazinate)、甲睾酮、口服避孕药及梭链孢酸等。局部外用梭链孢酸可引起黑棘皮病皮疹。局部皮下注射胰岛素也可引起局限性黑棘皮病。

混合性黑棘皮病:患者同时发生两型或以上的黑棘皮病皮疹,一般是先发生其他型黑棘皮病,后出现恶性黑棘皮病。

组织病理

表皮轻度或中度角化过度及乳头瘤样增生,棘层肥厚轻度而不规则,典型病变为真皮乳头呈指状向上突起,乳头间有轻度和中度棘层肥厚,并充满角质,而乳头顶部及侧面的表皮变薄,表皮突通常不明显,基底层色素轻度增多或无增多,真皮可有嗜色素细胞,血管周围少量淋巴组织细胞浸润。黏膜受累可有灶性角化不全、棘层显著肥厚和上皮乳头状增殖(下图为单侧痣样黑棘皮病组织病理,呈典型黑棘皮病表现)。

表皮角化过度,乳头瘤样增生,乳头间凹陷处棘层肥厚,乳头顶部及两侧表皮变薄

表皮角化过度,乳头瘤样增生,乳头间凹陷处棘层肥厚,乳头顶部及两侧表皮变薄

(HE染色×100)(山东大学齐鲁医院 刘金耀提供)

在伴有多囊卵巢综合征的黑棘皮病皮疹内,真皮乳头内有显著的主要由玻璃酸组成的葡萄糖胺聚糖沉积。

诊断及鉴别

根据颈、腋、腹股沟等褶皱部位的皮肤出现灰棕色或灰黑色乳头状或天鹅绒样增厚诊断不难。鉴别诊断有尚高鱼鳞病、Gougerot-Carteaud综合征、Dowling-Degos病、Haber综合征、Kitamura肢端网状色素沉着症。各型之间的鉴别见下表。

各型黑棘皮病鉴别表

预防及治疗

首先应寻找病因。对恶性黑棘皮病,必须积极探查内脏恶性肿瘤,并给予手术切除。也可试用赛庚啶,其机制是抑制释放的肿瘤产物。对肥胖性黑棘皮病,应纠正肥胖,体重恢复正常后,皮疹大都能自然消退。药物引起的在停用致病药后,皮疹可痊愈。对症状轻者,若为A型综合征,应治疗高胰岛素血症和雄激素过多症。有胰岛素抵抗的患者可选用二甲双胍、奥曲肽和维A酸。胰岛素样生长因子-1治疗某些严重的胰岛素抵抗者有效。口服避孕药可使黑棘皮病缓解。苯妥英对A型综合征的肌肉痉挛有效。对B型综合征应治疗相关的自身免疫性疾病。有报道补充鱼油使1例脂肪营养不良糖尿病患者的黑棘皮病皮疹获得改善。对良性型者一般无需治疗,若皮疹影响美容,可做美容手术。

局部治疗可选用角质松解剂如卡泊三醇(calcipotriol)、维生素D3类似物、水杨酸、尿素、维A酸软膏、足叶草脂等,也可试用连续波CO2激光治疗。

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