坏死松解性游走性红斑(胰高血糖素瘤综合征)

坏死松解性游走性红斑(Necrolytic Migratory Erythema)又称胰高血糖素瘤综合征(glucagonoma syndrome),是由分泌胰高血糖素的胰岛α细胞肿瘤引起的一种皮肤副肿瘤性综合征。其主要特征为反复发生的游走性坏死松解性环状或回状暗红斑、口炎、高血糖、体重下降、贫血等。

病因及发病机制

可能与胰岛A细胞肿瘤中的α细胞分泌过量的胰高血糖素有关。人第二号染色体上有胰高血糖素原前体的一个多肽基因,该多肽能使α细胞分泌胰高血糖素,使小肠壁和中枢神经系统的肿瘤产生高血糖素。过量的高血糖素能促进肝糖原分解和肝糖原异生,使血糖增高,糖耐量降低。过量的胰高血糖素还能产生低蛋白血症和低氨基酸血症,引起相应的皮肤黏膜病变。Sweet认为是高血糖素或肿瘤产生的因子促发了本病。Peterson证实炎性因子如花生四烯酸及其代谢产物是致病因素。也有人认为皮肤坏死系胰酶破坏所致。

但是也曾观察到无高血糖素增高者,患肝硬化、空肠腺癌伴肝功能异常及营养吸收障碍者也可发病,输入全血、白蛋白、氨基酸或口服锌制剂能明显改善症状(这种无胰高血糖素瘤和血浆胰高血糖素水平不增高者称假性胰高血糖素瘤综合征),提示高血糖素并非是本病的必备条件。已有一家族三代发病的报道,提示本病与遗传有关。

临床症状

本病多见于女性(60%~75%),发病年龄20~73岁,高峰为45~60岁,绝经期妇女尤多。皮疹好发于面部、躯干、会阴和四肢,尤其是孔口周围(口鼻、肛门和生殖器)、弯曲部位(腹股沟、臀沟)及四肢末端等间擦和易受外伤部位,重者也可泛发全身。皮疹初为大小不一的(鳞屑性)红斑、丘疹、丘疱疹,1~2天内转为暗红色,皮疹逐渐扩大,中央可出现薄壁水疱或脓疱,疱壁破后形成糜烂和结痂,以后脱屑并留下褐色色素沉着,边缘继续向外扩展,形成境界清楚的环状或图案状暗红斑,亦可相互融合形成多环状或回旋状。皱襞部因摩擦常有糜烂结痂,指(趾)端则多为鳞屑性棕红色斑,口周和鼻旁常有红斑结痂。从红斑到色素沉着为7~14天。有时可有类似顽固银屑病样的皮疹。新疹不断出现和扩展,新旧皮疹混杂而呈多形性。皮疹常周期性自行缓解、消退和发作,外伤、压迫和摩擦均可诱发或加剧本病。患者多有较严重的黏膜损害,如萎缩性舌炎(猩红色,光剥无苔,形似牛肉,可伴刺痛)、口角炎、口腔炎、睑缘炎和阴道炎等。甲常变薄、变脆。毛发稀疏。

坏死松解性游走性红斑症状

躯干、四肢见广泛分布的暗紫红色斑,部分边缘呈回旋状,以下肢、会阴为重

坏死松解性游走性红斑

下肢见干燥且薄的褐色痂皮,边缘翘起如剥脱的墙皮

胰高血糖素瘤综合征舌头病变

舌部改变(北京大学第一医院 陈喜雪提供)

其他症状 约半数患者有轻至中度糖尿病,消化道症状如间歇性腹泻、呕吐、腹胀、腹痛、黑便等,还可有体重下降、身体衰弱、贫血、低血钾等。少数患者可出现精神症状,如嗜睡、语言迟缓、智力下降、注意力不集中、双眼视野中央有许多小黑点、大小便失禁,检查时可发现有轻度痴呆、表情淡漠、视神经萎缩等。约半数晚期患者有静脉血栓,可引起肺栓塞而导致死亡。

胰岛α细胞肿瘤的症状多在皮疹发生1年至数年后才出现,肿瘤多位于胰尾,其次是胰体和胰头,胰颈部罕见;肿瘤生长缓慢,可长达2~12年,若无肝、淋巴结、骨、肾上腺等脏器转移,早期手术预后良好。

实验室检查:血浆高血糖素升高>500pg/mL(正常值为50~150pg/mL),正血色素正细胞性贫血,血沉快,血浆氨基酸、蛋白、锌、钾降低,血糖升高,间歇性糖尿,葡萄糖耐量试验异常。胰高血糖素瘤检查包括腹腔B超、闪烁扫描、腹部CT、MRI、动脉照影、胰胆管照影及胰静脉插管后不同部位采集血标本作高血糖素测定等。

组织病理

取早期皮损的边缘作活检可见特征性的病理改变。镜下为角化不良性皮炎,表现为生发层上1/2至上1/3突然坏死松解(abrupt necrolysis)即突然死亡(sudden death),导致裂隙和水疱形成,周围有坏死的角质形成细胞和细胞碎屑,在坏死区可见中性粒细胞,有时形成角层下脓疱,角质形成细胞变性从显著的水肿至角化不良(核固缩及胞质嗜酸性变)。真皮浅层水肿,血管周围轻度淋巴细胞和组织细胞浸润。慢性皮损的表皮呈银屑病样增生、不同程度的角化不良及真皮淋巴细胞浸润,裂隙和水疱主要发生在基底层上部)。

坏死松解性游走性红斑组织病理实验

表皮浅层数层坏死细胞,胞质红染,胞核仍存在。棘层肥厚,棘突延长并融合(HE染色×200)

表皮浅层着色阳性(抗高糖素染色×200)

表皮浅层着色阳性(抗高糖素染色×200)

诊断及鉴别

依据特征性皮疹、糖尿、舌炎、消瘦和贫血等应疑及本病,结合血浆高血糖素明显升高,和其他实验室检查可确诊。鉴别诊断包括中毒性表皮坏死松解症、慢性家族性良性天疱疮、落叶性天疱疮、角层下脓疱病、脓疱型银屑病的环状损害、类天疱疮、肠病性肢端皮炎、皮肤念珠菌病、离心性环状红斑、严重的脂溢性皮炎等。

除临床外,可借助实验室检查和组织病理帮助鉴别。

预防及治疗

一旦确诊胰高血糖素瘤,应尽早手术切除。若为无转移的良性腺瘤,手术后可获根治。多数患者在确诊时已有广泛转移,尤其是肝转移。虽其恶性程度不高,也应切除原发灶。Radny等报道肝移植治疗肿瘤肝转移1例获得成功。不能手术或切除不彻底者可化疗,例如链佐星(streptozocin)[一种用于消除β细胞腺瘤的亚硝基脲(nitrosourea)化合物]与氟尿嘧啶合用。达卡巴嗪(dacarbazine)也有效。皮下注射奥曲肽能迅速缓解症状,尤其是皮疹。该药是一种人工合成的八肽环状化合物,与生长抑素(somatostatin)有相似作用,对胰高血糖素、胰岛素、胰酶等有抑制作用,但不影响肿瘤生长。

有报道对不能切除肿瘤的患者,给予长效生长抑素类似的药物和(或)干扰素α作姑息治疗有效。此外,补充锌、氨基酸和必需脂肪酸结合皮肤局部治疗对某些患者尤其是伴吸收不良的患者常常有效,但维持时间不长久。

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