类癌综合征(比杰克综合征)

类癌综合征(Carcinoid Syndrome)又称比杰克综合征(Bjork syndrome),是指由类癌组织分泌5-羟色胺(5-HT)等多种血管活性物质引起的一组复杂的临床症候群。临床上以阵发性皮肤潮红、腹痛、腹泻、哮喘样发作和心脏瓣膜病变为特征。

病因及发病机制

类癌(carcinoid)亦称比杰克-索森综合征(Bjorck-Thorson syndrome),因其细胞形态类似于癌细胞,亚硝酸银染色呈黑色,故称类癌或嗜银细胞瘤(argentaffinoma)。它起源于神经脊的嗜铬细胞,该细胞于胚胎早期移行到前肠、中肠和后肠衍化的各种组织器官中,故类癌主要在胃肠道黏膜(90%),尤其是回肠和阑尾;偶尔见于支气管、胆囊、胰腺和卵巢等处。类癌属APUD瘤,它能产生小分子多肽或肽类激素,除分泌5-HT、胰舒血管素和组胺外,也分泌其他肽类激素,如缓激肽、ACTH、生长激素、甲状旁腺激素、抗利尿激素、促性腺激素、胰岛素、高血糖素、降钙素、色素细胞生长激素、胃动素、胃泌素、前列腺素等。导致类癌综合征的主要活性物质是5-HT(即血清素,serotonin)和缓激肽,组胺也起了部分作用。这些物质均为强烈的血管活性物质,如5-HT能收缩静脉,使小动脉扩张,使肺内支气管平滑肌痉挛,促进肠道蠕动和肠腺分泌增加;缓激肽能扩张小静脉和小动脉,使平滑肌兴奋;组胺可扩张毛细血管,增加血管通透性,渗出增多;由此导致皮肤阵发性潮红、腹痛腹泻、呼吸困难和哮喘样发作,以及心脏瓣膜病变(高5-HT血症对心瓣膜损伤所致)。

前肠类癌分泌5-HT很少,但可产生5-HTP(5-羟色胺酸)、组胺和ACTH样多肽激素,可引起非典型类癌综合征的临床症状;中肠类癌释放5-HT和其他血管活性物质,如激肽、前列腺素、P物质等,伴肝转移时可产生典型的类癌综合征;后肠类癌不释放5-HT,故不产生类癌综合征。通常5-HT和其他分泌产物在通过门循环时经肝脏代谢后一般不引起系统症状和体征,当有肝转移时或原发灶为支气管或卵巢时,类癌综合征就显得明显。

类癌组织能将食物中60%的色氨酸转入5-HT途径(正常人为1%~2%),使5-HT水平升高,其降解产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)随之增加,大量由尿排出。由于色氨酸过多地转变成5-HT,脱离了正常的犬尿氨酸原-烟酸代谢途径,导致蛋白质和内源性烟酸合成减少,加上进食少和腹泻,外源性烟酸不足或吸收不良,约5%的患者发生烟酸缺乏病和蛋白质缺乏症。

临床症状

任何年龄均可发病,但多见于年龄较大者,两性发病无明显差异。约18%的类癌患者发生类癌综合征,其中以前肠和中肠(包括从口腔至胃、小肠、盲肠、阑尾、胰腺和胆囊)的类癌多见。其临床症状多样,现按各症状发生的高低介绍如下。

皮肤表现:阵发性皮肤潮红的发生率为85%~90%,是本征最常见和最具特征的临床表现,呈典型的深红、青紫、苍白三期变化,可自行发生,或在情绪激动、劳累、排便、灌肠、手术、按压肿瘤、进食过多、饮酒、吃冷饮时诱发。发作前先有胸部压迫感或搏动性疼痛。皮疹从面部开始,迅速扩展到颈、前胸上部,亦可波及上肢和整个胸部,但背腹部很少累及。皮疹为大片红斑,躯干可出现境界清楚的地图样红斑,或为大小不等的风团,皮疹间皮肤正常。皮肤潮红时伴颜面、眼和口腔内灼热感,结膜充血,眼睑和手背水肿,出汗,眼、鼻和唾液腺分泌亢进。第二期由潮红转为青紫,为不均匀的紫红色斑,多发生在面部。第三期从青紫变为苍白,表现为面部或全身呈大理石样蜡样苍白,以后渐渐恢复正常。在疾病早期,阵发性皮肤潮红偶尔发作,持续时间短,随着病情的进展,发作频繁,程度加剧,持续时间延长,一天可多达30次以上,每次历时10分钟至数小时,甚至持续不退。久之,面、鼻、颧、后颈及前臂出现毛细血管扩张,或形成血管瘤状损害。当有小静脉扩张时,见片状青紫或静脉纹。偶见红色斑块,随后中央出现坏死和瘢痕形成。

小腿、前臂和躯干等处皮肤可出现角化过度、干燥鳞屑、色素沉着和火红色舌等烟酸缺乏病的表现,而消化道和神经系统症状一般较烟酸缺乏病轻或不存在。有些患者的小腿皮肤和足部皮肤发生硬化,表皮萎缩伴不均匀的色素沉着,类似硬皮病。支气管类癌患者的额部皮肤可发生褶皱状增厚。

胃肠道症状:发生率仅次于皮肤潮红,70%的患者有腹泻,常在清晨和饭后,严重者一天多达20~30次;腹痛的发生率为35%,其他症状有胃肠蠕动亢进、肠鸣、腹胀等;肝大,质硬,扪及结节时常提示已有转移。因5-HT和组胺水平升高,并发胃、十二指肠溃疡较常人多,可有消化道出血,但很少发生穿孔。严重腹泻和消化道溃疡可导致水、电解质平衡失调和营养不良。

心脏症状:早期皮肤阵发性潮红常伴有心动过速、低血压,严重时出现昏厥。晚期心内膜纤维组织增生,出现心瓣膜病变,主要累及肺动脉瓣和三尖瓣,可引起肺动脉瓣狭窄和三尖瓣关闭不全,局部可闻及杂音,可出现水肿、腹水等心功能不全症状,患者可因右心衰而死亡。

呼吸系统症状:出现较早。支气管痉挛发生率约15%,有咳嗽、阵发性呼吸困难、哮喘样发作等症状,可因剧烈运动或情绪激动而诱发。

其他症状:有厌食、消瘦、乏力、关节炎、Cushing综合征等,中枢神经系统功能紊乱时可有智力障碍和神经质。

类癌局部症状:依据肿瘤发生部位的不同而有所差异,胃肠道类癌直径<1cm者症状轻微或缺乏,较大者可有腹痛、腹内肿块、梗阻和出血等,如阑尾类癌可出现与阑尾炎类似的症状,小肠类癌可有慢性肠梗阻的表现,腹部尤其是右下腹可触及肿块;肺和支气管类癌可发生呼吸道症状。支气管类癌偶尔转移到皮肤或皮下组织,表现为孤立的皮肤结节,有时为多个,显红色或紫色,直径0.5~2cm。这些转移灶可以是类癌患者的最早表现。

类癌生长缓慢,一旦出现症状,仍可存活5~20年,但亦偶有浸润或转移。直径>1cm、有肝转移或起源于支气管的类癌预后较差,且临床症状明显,仅能存活数月至1~2年,大多死于心力衰竭、癌转移所致的肝脏病变、恶病质或继发感染。有报道本病患者尿5-HIAA浓度>500μmol/d生存期明显缩短,尿中5-HIAA浓度越高,发生类癌相关的心力衰竭可能性越大。

实验室检查

  1. 血清5-HT水平升高,可达0.3~3μg/mL,正常值为50~120ng/mL;尿5-HT排泄增加(正常值<200μg/d)。
  2. 尿5-HIAA增多,类癌患者>20mg/d,正常值为2~10mg/d;当尿5-HIAA超过40mg/d时,用Ehrlich氏醛试剂定性检查,尿液呈紫色阳性反应,但检测前48小时禁用吩噻嗪类药和利血平,忌食西红柿、香蕉、菠萝、胡桃和李子等,以防止出现假阴性或假阳性。
  3. 尿中组胺增加,可高达1m/d,正常值是6~19μg/d。

组织病理

无特异性,镜下可见表皮基底层色素增多,真皮乳头层毛细血管和小静脉扩张,结缔组织呈嗜碱性变性,乳头下结缔组织中富含铁颗粒。

硬皮病样皮损示真皮弥漫性水肿,胶原纤维增粗并显均一性,血管壁增厚,管周淋巴细胞浸润,混有多量肥大细胞。

烟酸缺乏病样皮疹与真正的烟酸缺乏病相似。

类癌的皮肤转移灶位于皮肤和皮下组织,呈岛状、巢状或索状,瘤细胞圆形或多角形,大小形态相当一致,核小而圆,胞质丰富,透亮或嗜酸性,偶见许多嗜酸性颗粒,有时见核深染或间变(核大、不规则和深染),但核分裂象少见。起源于前肠的支气管类癌胞质内常有嗜银颗粒,但也可无;而起源于中肠的小肠类癌用Fontana-Masson染色几乎总有嗜银颗粒。

诊断及鉴别

根据典型的阵发性皮肤潮红、肠鸣、腹泻、哮喘样发作、右心瓣膜病或右心衰竭和肝大应疑及本病。若静脉注射肾上腺素1~10μg能诱发皮肤潮红,24小时尿5-HIAA超过50~100mg即可确诊。一旦确诊,应做胃肠钡透、钡剂灌肠、直肠镜和胃肠纤维内镜等检查,以寻找类癌原发灶和明确有否转移。作肝胆B超或CT以明确有否肝转移。做胸部CT或支气管镜检查以排除支气管类癌。

本病与肥大细胞增生症的鉴别在于后者的皮肤潮红和毛细血管扩张等症状系组胺大量释放所致,故患者尿5-HIAA正常,组织病理见肥大细胞大量增生,且多见于3岁以下的幼儿。倾倒综合征在餐后可因突然释放5-HT而发生与本病相似的症状,但患者有胃切除史,每于进食后发病。此外,还应排除嗜铬细胞瘤、外源性血管扩张性化学物质引起的皮肤潮红及血管自主运动性潮红等疾病。

预防及治疗

肿瘤治疗:手术切除肿瘤可治愈本病。一旦发现类癌,应广泛切除,若已有转移应同时切除原发灶和转移灶。肝内转移不宜作根治手术,也应尽量切除转移灶或作部分肝叶切除,无法手术者可做介入治疗如肝动脉栓塞、瘤体内注入化疗药物(如顺铂),以延长患者的生命。以链脲霉素为主的联合化疗可提高类癌治疗的有效率,联合方案包括链脲霉素+环磷酰胺、链脲霉素+多柔比星、链脲霉素+氟尿嘧啶。也可选用干扰素α、生长抑素类似物(如奥曲肽、兰瑞肽)等治疗。

对症治疗:皮肤潮红可选用α受体阻滞剂(如酚妥拉明、酚苄明、)、氯丙嗪(50mg,每日3次)和糖皮质激素如泼尼松(10mg,每日3次)等,若与H1、H2受体拮抗剂(如赛庚啶、苯海拉明、西咪替丁、雷尼替丁)联合应用,疗效更佳;对发作性皮肤潮红伴严重低血压者给予5-HT拮抗剂(如赛庚啶、甲基麦角酰胺)、甲氧明和血管紧张素;对支气管类癌引起的皮肤潮红可应用糖皮质激素和Som-210-995。对发作性腹痛、腹泻应选用5-HT拮抗剂如赛庚啶(4~12mg,每日3次)、甲基麦角酰胺和美西麦角(methysergide)等;盐酸4-去氧吡多醇和甲基多巴能抑制脱羧酶,使5-HTP不能脱羧转变成5-HT,可缓解肠道症状,须谨慎使用;对氯苯丙酸能抑制5-HT合成亦有良效。对支气管痉挛、哮喘可用糖皮质激素、异丙基肾上腺素和氨茶碱。生长抑素类似物如奥曲肽能显著改善类癌患者的生活质量,减少类癌危象的发生。限制含色氨酸的食物可减少5-HT产生。

支持治疗:补充多种维生素和蛋白质,贫血严重者可输血。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/2411.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学