POEMS综合征(POEMS Syndrome)

POEMS综合征是一种少见的与浆细胞恶性增生有关的多系统疾病,其主要临床表现为多神经病(polyneuropathy,P)、器官肿大(organmegaly,O)、内分泌病(endocrinopathy,E)、M蛋白(M-protein,M)和皮肤改变(skin change,S)等。本病首由Scheinker(1938年)报道。Takatsuki于1977年以“浆细胞恶性增生伴多发性神经病和内分泌病”为特征复习了32例,故又称之为Takatsuki病。1980年Bardwish取本病5个主要临床症状的英文名单词的第一个字母而命名为POEMS综合征。此外,Saikawa以该病特殊的进行性多神经炎伴色素沉着、水肿及浆细胞恶性增生将其称为PEP综合征。1984年日本学者Nakanishi在对本病进行研究时称其为克罗-富卡西综合征(Crow-Fukase syndrome)。

本病预后差,死亡原因主要是心力衰竭或多发性神经病,与浆细胞恶性增殖无关。从首发症状起存活时间为6个月至7年,平均33个月,5年生存率仅20%。

病因及发病机制

病因迄今未明。曾有以下几种观点:

  1. 浆细胞恶性增生所致。对伴有孤立性骨髓瘤或浆细胞瘤的患者行手术切除肿瘤或局部放疗后,其症状和体征均获明显改善,而认为可能与骨髓瘤的远隔效应有关。因患者多有M-蛋白,有人给鼠反复注射浆细胞瘤病人的单克隆蛋白,可使鼠发生脱髓鞘性多神经病变,由此推测浆细胞可能分泌了对多种器官(如周围神经、内分泌腺、骨髓等)有毒的物质(主要是M蛋白轻链或淋巴因子),从而造成器官的损伤或抑制效应。
  2. 与病毒有关。Imayama用电子显微镜在患者皮肤血管瘤的内皮细胞内发现有EB病毒样颗粒,有人在患者腹部淋巴结中发现EB病毒DNA,Belec等对死亡病人的组织或细胞进行巢式PCR检测,发现54%患者的组织中有人类疱疹病毒8(HHY-8)DNA,对18例患者作血清抗HHV-8抗体检测,阳性率达50%,因此认为EB病毒或HHV-8病毒在疾病的发生机制中起一定作用。
  3. 环境因素的致毒作用。其依据是某些患者有长期暴露在三氯乙烯或其他毒物(农药或有机溶剂)的经历,但也有不同的报道。
  4. 其他。有认为本病是一种结缔组织病,以皮肤血管和内分泌异常为特征,伴免疫学障碍从而导致多神经病变。

近年发现POEMS患者的细胞因子如IL-1β、TNF-α,IL-6,尤其是VEGF水平升高,且高于骨髓瘤患者,并随有效的治疗而下降,提示VEGF与疾病的病理生理及其活动性密切相关。VEGF是血管内皮细胞生长因子,在血管生成方面起着重要作用,通常由成骨细胞表达,可能是成骨细胞分化的重要调解因子。它由浆细胞和血小板产生,能引起血管渗透性迅速和可逆性增加,促进血管生成和单核细胞或巨噬细胞迁移,并可能导致动脉闭塞,引起腹水、胸膜渗出、水肿、器官增大和神经病变。患者的基质金属蛋白酶和金属蛋白酶的组织抑制剂水平增高,且两者的血浆浓度密切相关,但其意义仍不清楚。

临床症状

好发年龄是27~80岁,平均为46岁,40岁前发病的占25%。男女之比为(2~3):1。

  1. 周围神经病:为本病最早的症状,也是最常见的症状之一,发生率为100%。表现为慢性进行性多发性周围感觉和运动神经炎,四肢远端感觉异常,皮肤有烧灼感,分布对称,逐渐向近端扩展,进行性加重,膝反射减弱,随之出现肌无力,股部肌肉萎缩,有压痛。严重者因无力而影响行走,类似吉兰-巴雷综合征。脑脊液检查压力升高。
  2. 器官肿大:主要是肝大(67%)、淋巴结肿大(64%)和脾大(37%)。
  3. 内分泌病:可表现为男性乳房女性化、女性乳房痛性增大、阳痿、闭经和性欲减退,可有糖尿病、甲状腺功能低下、肾上腺功能不全、淋巴细胞性甲状腺炎、催乳激素分泌过多和促性腺激素升高等。
  4. 单克隆浆细胞病:表现为M蛋白增高,多为IgG、IgA轻链的M成分。阳性率约80%,有报道27.9%的病人在发病3年后出现M蛋白。
  5. 硬化性骨损害:单发或多发,多见于脊椎骨、骨盆和肋骨,常侵及骨中轴及近端的附件区,有显著的骨硬化,密度明显增加,有几毫米至数厘米。硬化的中央可见透亮区,形成环状损害。骨损害常呈稳定状态,但也可进行性破坏形成骨折。在脊柱可出现绒毛刺状骨质增生,具有诊断价值。
  6. Castleman病:62%有视盘水肿。
  7. 全身水肿:约91%的患者有下肢凹陷性水肿,62%~68%有腹水,24%~40%有胸腔积液。
  8. 皮肤改变以色素沉着和皮肤增厚最为常见。
    1. 皮肤色素沉着 发生率达93%~97%,表现为弥漫性棕色色素沉着,以间擦部位更明显,也可局限于肢端伸侧、背部、颈部和腋下,偶伴发色素减退斑,其上毛发也变白。
    2. 硬皮病样改变 约77%,表现为皮肤紧绷、增厚、肿胀,皮肤表面光滑,肢端硬化,不能握拳等,并伴舌系带缩短、雷诺现象、肺功能下降等。
    3. 皮肤血管瘤 是本病具特征性的皮肤表现之一。表现为多发性暗红色圆顶结节,表面光滑,直径数毫米,常见于躯干和四肢近端,也可发生在头部。
    4. 其他 有多毛症、毛发增粗和毳毛硬化(下图),也可有脱发、多汗症、特发性潮红(多血症)、杵状指、白甲和指甲浑浊。个别可见多发性脂溢角化、鱼鳞病(下图)、雷诺现象、皮肤血管炎、网状青斑合并紫癜、血管内皮瘤病、Sweet病、泛发性组织细胞瘤病等。

      POEMS综合征症状

      外阴至脐部毛增多、增粗

      POEMS综合征症状

      前臂毳毛增多、变粗

      POEMS综合征症状

      躯干部见多数脂溢性角化症皮损

      POEMS综合征症状

      臀部见坚实性紫红色丘疹群集,部分表面结痂(中南大学湘雅医院 施为提供)

其他还包括:有低热(48%~70%)、血小板增多症、红细胞增多症、疲劳、杵状指(趾)、肺高压、限制性肺病、关节痛、心肌病、腹泻、回肠麻痹、吸收不良综合征等。

实验室检查:可有贫血或红细胞增多,血小板增多,活动期血沉增快,γ球蛋白增高,血浆总蛋白低,(绝大多数<6.4g/dL)。血清免疫蛋白电泳中80%可测得微量M蛋白,多为IgG、IgA轻链(以λ链为主)的M成分。类风湿因子和抗核抗体可阳性,少数可有IgM或(和)IgG冷球蛋白血症。血清睾酮和血尿雌激素水平升高,约11%的患者有Bence-Jones蛋白尿。97%的患者脑脊液中蛋白显著增多(为正常人的5~7倍),蛋白细胞分离。可有空腹血糖升高,糖耐量试验异常。

骨髓涂片示浆细胞增多,可达48%,但无骨髓瘤者仅轻度增加(<10%),且见幼稚浆细胞和双核浆细胞增多。脑脊液示蛋白增多,细胞计数正常。

肌电图示周围神经异常,表现为神经传导速度慢,轴索受损,髓鞘轻至中度损害,肌肉呈部分或完全失神经损害肌电图。

组织病理

硬皮病样皮疹与硬皮病的病理改变相似。皮肤血管瘤的组织相具有特征性,可类似肾小球(肾小球样血管瘤),或呈毛细血管瘤样改变,或为未成熟的内皮细胞增殖,并有吞噬红细胞现象,类似Kaposi肉瘤细胞。色素沉着区的病理改变为基底层色素增多,真皮乳头内有嗜色素细胞。

淋巴结示树枝状毛细血管增殖,滤泡中心梭形细胞增多,滤泡间有大片成熟浆细胞和轮廓清楚的淋巴窦,窦中组织细胞增生。

神经束表现为轴突变性和节段性脱髓鞘。肝脏示慢性肝炎和轻度肝硬化改变。

诊断及鉴别

Bardwish指出只要具有5个主要症状中的3个以上即可确诊。2003年Dispenzieri等提出新的POEMS诊断标准(下表)。本病早期诊断线索是血小板增多和Ⅹ线示硬化性骨损害。但是本病复杂,涉及多个系统,有些症状可在发病后10年出现,故对可疑病人需长期随诊。本征与多发性骨髓瘤的鉴别是前者好发年龄(46岁)较后者轻(62岁),异常蛋白水平前者低于后者,且在病程中稳定,在Ⅹ线上,本病的骨损害轻,呈硬化或松解的混合表现,而后者骨损害只见松解。其他需要鉴别的有吉兰-巴雷综合征、Schmidt综合征、Addison病、周围神经炎、结缔组织病、硬皮病等。

POEMS综合征诊断标准

POEMS综合征诊断标准

注:诊断需符合2个主要症状和至少1个次要症状。

骨硬化损害或Castleman病常常存在。

因为糖尿病和甲状腺异常发生率高,不能因仅符合该条标准就作出诊断。

预防及治疗

无特效疗法。若伴有孤立的浆细胞瘤或骨髓瘤时,应手术切除或局部放疗,其症状可缓解;若为非孤立性的,可给予泼尼松和免疫抑制剂如白消安、甲氨蝶呤和环磷酰胺等联合化疗,可使症状缓解,但不要用对神经有毒性的药物如长春新碱。Shelley等用白消安8mg/d和泼尼松lOOmg/d,两药交替,每药各用4天为一周期,持续1个月,可使病情稳定。冉兴无等仅用泼尼松40~60mg/d或泼尼松30mg/d及环胞素75mg,每日2次,治疗7例获较好疗效。有人用泼尼松或环磷酰胺治疗24例,神经病变和其他症状均获明显改善。也有用左旋溶肉素有效的。

有报道对泼尼松和环磷酰胺无效者改用他莫昔芬可获效;对泼尼松无效且血清睾酮明显低下者,给予丙酸睾酮治疗可使全身症状改善。有报道全反式维A酸联合放疗治疗本病有效。Matsui等和Badres等分别报道用噻氯匹定(ticlopidine)或bevacizumab治疗,VEGF下降,症状改善。已有外周血干细胞移植成功的报道。

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