POEMS综合征的治疗及预后

治疗

由于POEMS综合征是少见的多系统疾病,发病机制未明,也缺乏大宗病例的随机对照研究,目前多数治疗方法来自回顾性经验治疗。随着对POEMS综合征与浆细胞关系认识的不断深入和细胞因子的“远端效应”学说被广泛接受,对本病的治疗方法亦在不断探索中,目前治疗主要是针对浆细胞克隆和拮抗致病可能的各种细胞因子。

1.支持治疗:患者要注意休息,若有体液潴留症状时要低盐饮食。糖尿病患者要控制饮食,适当进行药物或者胰岛素治疗。各种激素缺乏者可给予激素替代治疗,例如甲状腺素和肾上腺皮质激素替代治疗。若神经病变导致四肢无力时,可以进行物理治疗和适当功能锻炼。

2.局部治疗:对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶,手术切除或放射治疗,或者两者联合治疗可明显缓解症状,约50%的患者症状可获得改善,少数甚至治愈。但有的病例可再度出现新的骨病灶,最终相关症状复发。

3.烷化剂为主的化疗:POEMS综合征患者的化学治疗方案与多发性骨髓瘤相近,目前普遍采用以烷化剂为主的联合治疗,常用药物有氮芥、白消安、泼尼松、地塞米松、苯丁酸氮芥和环磷酰胺等。治疗后,患者症状和体征可明显改善,近期疗效明显,特别是肢体麻木、疼痛、无力、周围性水肿等,但长期疗效欠佳。化疗持续多久为宜,有待进一步探讨。美法仑是治疗浆细胞增殖性疾病最有效的药物,约40%的患者对MP(美法仑和泼尼松)方案有效,从多发性骨髓瘤治疗经验中推测,POEMS综合征的治疗需要坚持较长时间,有研究者认为12~24个月为宜。但是美法仑对造血干细胞的影响较大,如果患者准备进行自体造血干细胞移植,则采集干细胞之前应该避免使用美法仑。环磷酰胺是另一种常用的烷化剂,可以取得一定效果。进行自体造血干细胞移植的患者,如果采用大剂量环磷酰胺进行干细胞动员,在动员阶段,其症状即可能获得较明显改善。

4.大剂量化疗(HDT)联合自体造血干细胞移植:最初报道应用HDT后进行自体造血干细胞移植的是一位25岁的女性,但是63天后死于多器官功能衰竭。此后陆续有约40例类似治疗的报道,其中最大一宗为Dispenzieri等的研究,共纳入了16例患者,主要的预处理药物是大剂量美法仑。通过这种治疗,绝大多数患者的浆细胞增殖明显受到抑制,患者的症状,包括神经病变等均有所改善,只是周围神经病的改善需要很长时间,从数月到数年不等。神经病变的临床表现获得改善的同时,肌电图检查等电生理指标也有改善。此外,部分研究发现,升高的VEGF在移植治疗后也出现明显的下降。因此,当传统治疗方法无效时,可以考虑HDT联合自体造血干细胞移植治疗POEMS综合征。但是,Dispenzieri等的报道中,移植相关不良事件率比较高,37%的患者需要机械通气等支持治疗,因此,对HDT联合自体造血干细胞移植治疗的安全性需要有清晰的认识,是否能作为POEMS综合征的主要治疗方法仍有待进一步研究。

5.血浆置换术和静脉丙种球蛋白输注:个别报道患者经血浆置换治疗后,临床症状明显改善,血M蛋白水平有下降趋势。但随后患者的血IgA水平再次显著升高,再次治疗仍然有效。血浆置换术可能在某种程度上改善症状,尤其早期治疗可获得一定近期疗效,但其远期效果欠佳。同样,有人试用静脉丙种球蛋白治疗,但是疗效不佳。

6.免疫调节药物:由于沙利度胺成功用于恶性浆细胞病的治疗,因此也被试用于治疗本病,其作用可能与抗血管新生和抗TNF效应有关。尽管个别病例报告有效,但需要警惕沙利度胺的周围神经毒性可能会加重本病神经症状。新一代免疫调节药物雷利度胺具有沙利度胺相似的作用,但神经毒性较轻,已有治疗POEMS综合征有效的个别病例报告。

7.细胞因子拮抗剂:POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异,因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。贝伐单抗(bevacizumab)是重组的人源化单克隆抗体,2004年2月26日获得美国FDA的批准,是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物,体内、体外检测证实能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。已经有研究者试用贝伐单抗治疗POEMS综合征患者,但治疗效果报道不一,有个别病例的神经病变和水肿情况有所改善,但也有报道认为治疗无效。随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识,对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征诊治开拓广泛的前景。

8.其他药物:文献中报道了很多药物试用于本病的治疗,但多数仅限于个别病例的经验。例如他莫西芬(tamoxifen)、干扰素、维A酸等。Harding等报道1例对放疗和化疗均无效的患者加用他莫西芬后,临床症状发生戏剧性变化,肌力明显改善,生活能自理,其具体作用机制不详,目前认为可能与抗肿瘤作用相关,但具体疗效及作用机制有待研究。

预后

POEMS综合征的预后取决于伴发疾病的性质和患者的具体状态等因素。最初的研究认为,患者自首发症状起的存活时间平均为33个月(范围6~84个月),但目前大宗病例研究认为POEMS综合征的病程多数呈慢性经过,若能获得早期诊断和及时治疗,多数患者病情可长期稳定。Dispenzieri等研究显示99例患者的平均生存时间可以达到165个月,杵状指和水肿、胸腹腔积液对患者的预后有一定的影响,伴有杵状指的患者平均生存时间为31个月,伴有水肿、胸腹腔积液的患者平均生存时间为79个月。伴发孤立性浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤的患者,经手术切除浆细胞瘤配合适当治疗后可获完全缓解。

POEMS综合征的死亡原因主要与全身衰竭或多发性周围神经病有关,心肺衰竭是本征常见的死因,主要是日益恶化且治疗无效的胸腹腔积液和心包积液所致,长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂引起的感染也是死亡的重要原因。其他死因包括凝血功能异常导致的血栓、弥漫性血管内凝血等,相反,骨髓瘤并不是POEMS综合征的常见死因。

(段明辉)

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