POEMS综合征及其病因和发病机制

POEMS综合征是一种病因和发病机制尚不清楚的多系统疾病,主要表现为多发性神经病(polyneuropathy,P)、脏器肿大(organomegaly,O)、内分泌病(endocrinopathy,E)、单克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy,M;亦称M-蛋白)和皮肤改变(skin changes,S)。其中以多发性周围神经病和单克隆免疫球蛋白增多为主要诊断标准,目前认为系克隆性浆细胞病之一,也有人认为POEMS综合征可能是副肿瘤综合征的一种。1938年Scheinker的尸解病例中已经有符合该综合征的病例报道;1956 年Crow描述两例骨硬化性浆细胞瘤合并周围神经病和其他临床特征的病例;1968年由Fukase再描述类似病例;1984年Nakanishi等将其称为Crow-Fukase综合征。1983年Takatsuki首先确认并全面描述本病,因此也有人称为Takatsuki综合征。也有人根据其主要临床表现命名为PEP综合征(浆细胞病,plasma cell dyscrasia;内分泌病,endocrinopathy;多发性神经病,polyneuropathy)。1980年,Bardwick等将上述5种主要表现的第一个字母合并称为POEMS综合征,这个称呼得到多数学者的认可,成为目前最常用的命名。

一、病因和发病机制

目前还不清楚POEMS综合征的病因。由于POEMS综合征常伴发Castleman病,而后者被认为与人类疱疹病毒8(HHV- 8)有关,因此有研究认为POEMS综合征也与HHV- 8有关,也有研究认为高雌激素可能是POEMS综合征的原因,但这些假设均没有充分的证据。POEMS综合征的发病机制也比较复杂,比较一致的意见认为系克隆性浆细胞增殖性疾病的各种炎症细胞因子的“远端效应”所致,但是细胞因子种类繁多,且形成复杂的相互作用网络,因此,何种细胞因子与本病有关,以及如何导致本病的发生,均没有统一的结论。比较多的研究认为血管内皮生长因子(VEGF)是POEMS综合征中起主要作用的细胞因子。正常情况下,VEGF作用于内皮细胞,可迅速而且可逆地增加血管通透性。在新生血管形成中起重要作用,而成骨作用很大程度上需要形成新生血管。在骨组织中,成骨细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞(包括浆细胞)和巨核细胞(包括血小板)均可以分泌VEGF。白细胞介素1b(IL- 1b)和6(IL-6)均可刺激VEGF的生成。

POEMS综合征患者的血清VEGF水平显著增高,而且与病情活动相关。VEGF水平与M蛋白水平无关,在腹腔积液和脑脊液中VEGF水平也显著升高。高VEGF血症可能是器官肿大、水肿、皮肤病变和肾小球系膜增殖性病变的基础,也是成骨作用相关骨硬化改变的可能原因。动物实验中发现VEGF使神经系统微血管渗透性增加并导致神经内水肿,这增加了补体和凝血酶等血清中物质对神经的损伤。在POEMS综合征患者的神经活检中,神经内血管多数由于基底膜的增厚而狭窄和闭塞,神经内膜上多克隆免疫球蛋白和凝血酶-抗凝血酶复合物染色强阳性。其他一些神经活检研究发现,VEGF在血管和施万细胞上高表达,但是VEGF受体2的表达低于正常对照。POEMS综合征患者的金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)水平增加,血清VEGF水平与TIMP- 1显著相关,但是这些现象的意义目前仍不清楚。

促炎性细胞因子的过度生成也与本病密切相关,研究发现患者IL- 1b、IL-6和肿瘤坏死因子α (TNF-α)水平都比正常对照甚至多发性骨髓瘤患者高。一些患者的病情活动性与IL-6水平相关,而且脑脊液、心包积液和腹腔积液中的IL-6水平也明显升高。此外,IL- 1受体拮抗物和TNF受体水平也升高。POEMS综合征患者的TGF- b1水平则比多发性骨髓瘤患者低。TNF-α水平长期升高与炎性脱髓鞘神经病变、肝脾肿大、内分泌失调、皮肤改变等多种临床表现相关。IL- 1β水平升高可以作用于中枢神经系统,引起厌食和棕色脂肪组织交感神经的激活,导致恶病质;也可激活阿片促黑激素皮质素原基因,导致皮肤色素沉着。

凝血瀑布反应异常可能也参与POEMS综合征的发病。循环凝血因子例如纤维蛋白肽A和凝血酶-抗凝血酶复合物在POEMS综合征的活动期均升高,但是其他与纤溶有关的因子例如纤维蛋白溶酶原、α2纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶抑制剂复合物和纤维蛋白降解产物则没有升高。

POEMS综合征中的浆细胞克隆如何发生依然不清楚,有的研究发现患者存在非整倍体和13号染色体缺失。有研究发现,2例患者的轻链可变区基因均属于Vγ1家族,而且与1e基因有92%~93%的共同性。尽管95%的POEMS综合征患者具有λ单克隆浆细胞,但POEMS综合征不是一种轻链贮积所致的疾病,这点与原发性淀粉样变性不同,神经活检没有发现任何单克隆球蛋白成分的贮积,也没有发现抗周围神经抗原的自身抗体。

二、流行病学

POEMS综合征系少见疾病,目前文献上缺乏大宗病例报道。男性发病稍多于女性,高峰发病年龄是50~60岁之间,比多发性骨髓瘤高峰时间要早。

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