黑棘皮病综合征

在临床上,胰岛素受体突变患者有4类表现。第1类最多见,表现为矮妖精貌、生长迟滞和矮小,常伴智力障碍、黑棘皮病或脂肪营养不良症;第2类主要表现为Rabson-Mendenhall综合征,患者有牙畸形、指(趾)甲增厚、黑棘皮病和智力缺陷;第3类累及的是女性,表现为胰岛素抵抗和黑棘皮病;第4类为先天性纤维型非对称性肌病(congenital fiber type disproportional myopathy,CFTDM)。

黑棘皮病的特征为皮肤乳头状瘤、表皮角化过度和色素沉着,常发生于颈部、腋窝、肘窝和指关节处。绝大多数黑棘皮病患者都有胰岛素不敏感,但不伴脂肪萎缩,也无过多的胰岛素拮抗激素分泌。少数黑棘皮病为单纯性皮肤病变,不伴胰岛素抵抗,亦无糖代谢紊乱。还有一种重症软骨不发育伴躯干发育延迟与黑棘皮病(severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans,SADDAN),它是由于成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)受体3(FGFR3)基因突变所致,亦不伴胰岛素抵抗。黑棘皮病综合征的胰岛素不敏感可分为A型和B型以及A型或B型的变异型。A型是胰岛素受体基因突变所致,B型主要与抗胰岛素受体抗体有关。A型变异型的胰岛素受体正常但有胰岛素受体后缺陷,也有人称之为C型。这些伴黑棘皮病的胰岛素不敏感综合征的临床特点见下表。

伴黑棘皮病的胰岛素不敏感综合征

伴黑棘皮病的胰岛素不敏感综合征

注:+:阳性,“+”多少代表严重程度;+/-:表示可疑;-:表示阴性

胰岛素受体基因缺陷导致经典A型胰岛素不敏感综合征

A型胰岛素不敏感综合征经典型又称卵巢性高雄激素血症-胰岛素抵抗性黑棘皮病(ovarian hyperandrogenisminsulin resistant acanthosis nigricans,HAIR-AN)综合征或雄激素增多症-胰岛素抵抗-黑棘皮病[hyperandrogenism(HA)-insulin resistance(IR)-acanthosis nigricans(AN),HAIR-AN]综合征。典型A型胰岛素不敏感综合征多见于消瘦的青少年女性(8~30岁)。患者常有糖耐量异常、严重的胰岛素抵抗、黑棘皮病和高雄激素血症,有些患者伴轻度肥胖。据文献报道,严重胰岛素不敏感的患者每日胰岛素的用量可超过15 万U,而且作用甚微。少见的临床表现为儿童期生长过速、肢端肥大和反复肌肉痉挛等。女性患者常有卵巢功能低下和多囊卵巢,伴原发性或继发性闭经、多毛及不同程度的男性化,血睾酮水平升高。HAIR-AN综合征有时是多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的表现形式之一,其病因未明。一些患者存在遗传和环境因素引起胰岛素抵抗和雄激素增多症及无排卵不孕症。

研究表明,HAIR-AN综合征患者的胰岛素受体基因存在不同的缺陷。将患者的细胞(肝细胞或肌细胞)进行培养,发现细胞结合胰岛素的能力下降,主要是由于胰岛素受体数目下降或胰岛素受体亲和力改变。另有研究表明,可有胰岛素受体自动磷酸化缺陷或受体原转化为成熟胰岛素受体过程异常。患者血中无抗胰岛素受体抗体或其他抑制胰岛素受体功能的物质。这些患者与肥胖患者受体结合力下降相比,后者限制热卡和减轻体重后胰岛素结合力可改善,而前者对饮食治疗无反应。Globerman等分析了15例HAIR-AN综合征患者的胰岛素受体基因的第17~21个外显子酪氨酸激酶序列,HAIR-AN综合征患者常出现C984T突变,但这种突变亦见于正常人,说明酪氨酸激酶突变不是引起胰岛素抵抗的常见病因。部分患者有家族遗传史,有的父母为近亲婚配。

这种患者对氯米芬的治疗往往无反应,必要时可试用胰岛素增敏剂。雄激素增多症的治疗困难,卵巢楔形切除可明显降低血清雄激素水平,减轻黑棘皮病症状。此外,氟他胺(flutamide)和螺内酯对本综合征患者的多毛症也有一定疗效。Pfeifer等报道,1例伴胰岛素瘤的HAIR-AN综合征患者在接受部分胰腺切除后,病情得到缓解。

胰岛素受体后缺陷引起变异A型胰岛素不敏感综合征

一种变异型(亦称为C型)的胰岛素受体结构和功能正常,缺陷主要发生于胰岛素受体后,呈常染色体隐性遗传,主要缺陷在胰岛素信号传导系统,但胰岛素受体基因突变也可引起信号传导障碍。此外,Longo等发现1例Rabson-Mendenball综合征患者在皮下注射0.1~0.2mg/kg的重组人IGF-1(rhIGF-1)后,血清IGF-1水平仅暂时性升高,IGF-1半衰期明显缩短(仅1.3~3.0小时,正常17~22小时)。

Rabson-Mendenhall综合征患者有黑棘皮病、男性化和胰岛素不敏感,并有松果体增生、指甲和牙齿营养不良。另一种A型变异型见于部分多囊卵巢和高雄激素血症患者,常因不孕和男性化而就诊。患者的血胰岛素水平很高,且胰岛素抵抗严重。病情呈进行性发展,最后发生酮症酸中毒及矛盾性空腹低血糖症。Longo等报道1例本综合征患者,胰岛素受体 β-亚基的激酶区存在两个错义突变(I1115T和R1131W),该患者在出生时频发空腹低血糖症和餐后高血糖症,3年后出现持续性高血糖症,6年后又出现特征性低血糖症,随着年龄的增大,血糖逐年升高,血胰岛素逐年下降。其胰岛素受体缺陷较A型患者轻,部分患者的胰岛素不敏感可在限制热卡后改善,提示有后天性胰岛素受体缺陷,而胰岛素受体基因的缺陷较轻。

经典B型胰岛素不敏感综合征与自身免疫有关

病因

该综合征的病因与抗胰岛素受体自身抗体直接与胰岛素受体结合阻滞受体的作用有关。一般可采用结合-抑制试验、免疫沉淀试验和α球蛋白胰岛素样活性测定等方法来检测抗体。典型的抗胰岛素受体抗体为多克隆IgG,部分患者可有大分子量的IgM抗体。抗胰岛素受体抗体能与胰岛素竞争,故可视为胰岛素与胰岛素受体结合的竞争物。有些胰岛素受体抗体能识别胰岛素受体的β亚基或α亚基,有些在与胰岛素结合后有拟胰岛素作用,故可发生低血糖症。但时间长(>6小时)则出现胰岛素不敏感。研究表明,二聚体抗体有拟胰岛素活性,而单体抗体则有抗胰岛素作用。

临床表现和诊断

女性多见,女∶男为2∶1,发病年龄多在40~60岁。几乎所有患者都伴有其他自身免疫性疾病,1/3的患者有系统性红斑狼疮或干燥综合征。80%的患者有严重的黑棘皮病,并与胰岛素不敏感的程度相平行。症状时重时轻,血沉增快,血清γ球蛋白增高。曾报道1例由于胰岛素受体抗体所致的胰岛素抵抗综合征患者的每日胰岛素用量高达154 075 U仍无效,但加用糖皮质激素后,临床状况明显改善,继而血糖恢复正常,且不再需要胰岛素和糖皮质激素治疗而逐渐自行恢复。有时,抗胰岛素受体抗体具有广泛的致胰岛素不敏感作用。

Auclair等报道,抗胰岛素受体自身抗体不但可阻断胰岛素受体活性,而且还可拮抗IGF-1活性,自身抗体可与胰岛素受体的结合部位结合,导致胰岛素抵抗,并诱导胰岛素受体数目下降(50%)。同时胰岛素受体的酪氨酸激酶活性也有缺陷,胰岛素受体和IRS-1/IRS-2缺乏胰岛素诱导的自动磷酸化,细胞对IGF-1不敏感(发生于IRS-1/IRS-2部位)。由于抗胰岛素受体抗体导致胰岛素受体对胰岛素抵抗,阻滞IGF-1的生物活性等多种效应尚属首次发现,这种胰岛素抵抗发生的部位既有胰岛素受体前因素也有胰岛素受体和胰岛素受体后因素,又称为复合型胰岛素抵抗综合征。B型胰岛素不敏感综合征还可伴有其他自身免疫性疾病,如SLE等。

变异型B型胰岛素不敏感与抗胰岛素抗体有关

运动失调性毛细血管扩张症是罕见的常染色体隐性遗传综合征。其特点为进行性小脑共济失调,毛细血管扩张可累及视网膜和皮肤,有的患者反复发生呼吸道感染和免疫功能紊乱。约60%的患者有糖耐量减低、高胰岛素血症和对外源性胰岛素敏感性下降。患者胰岛素受体正常,但血中存在低分子量IgM,与胰岛素不敏感的程度相关。初发T2DM患者可有抗胰岛素受体抗体,但罕见,这些抗胰岛素受体抗体滴度低,对胰岛素作用无明显影响。

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