男性性发育障碍:性分化

性别决定基因位于男性Y染色体上的性别决定区(sex determing region on Y,SRY),是目前被确定的睾丸决定因子(testis-determing factor,TDF)的主要候选基因。SRY蛋白与DNA结合的结构域(HMG盒)在很多转录因子中存在。SRY蛋白的HMG盒与特定的DNA序列结合。很多XX男性和XY女性由于获得或失去SRY基因而表现出与其遗传基础不相符的表型。但是,性别的决定是一个错综复杂过程;研究表明,SRY并非决定性别的唯一基因,而且,SRY本身也含有众多的调节基因。性别决定与分化是一个以SRY基因为主导的、多基因(SOX9、AMH、WT-1、SF-1及DAX-1等)参与的有序表达过程。

性发育障碍(disorders of sex development,DSD)表现为染色体、性腺和解剖上的性别不一致性,包括外生殖器含糊、生殖器和性腺及染色体异常与发育异常,除少数病例外,其后果是性腺功能异常和生育能力下降或不育。

性别在卵子受精时已经确定,但是从原始性腺至成年的性发育却是一个十分复杂的序列过程。具有卵巢及其附属器官者为女性,发育为睾丸及其附属器官者为男性。

性分化是一种序贯性渐进发育过程

正常性分化(normal sex differentiation)分为3个阶段:①第一阶段是在性别决定相关基因的作用下,原始性腺分化为原始睾丸或卵巢;②第二阶段即生殖管道的分化;③第3阶段是外阴与附属外生殖器的分化与发育。

受精卵形成时,确定了个体的染色体性别(遗传性别,genetic sex;46,XX为女性,46,XY为男性)。在染色体基因、性腺和其他一些因素(如先天性肾上腺皮质增生症)的作用下,个体分别向女性表型或男性表型,即躯体性别(body sex)和社会性别(social sex)发育。

数十种基因表达物调节性分化和性发育

在上述的性分化序贯过程中,至少有50种以上的基因(存在于性染色体和常染色体上)和众多的激素参与调节(下表),其中某些环节异常可能导致性发育障碍(DSD)甚至性别逆转(sex reversal)。

性分化决定因素与鉴定方法

性分化决定因素与鉴定方法

注:SRY:Y染色体性别决定簇(sex determining region on Y),亦称Y基因;AMH:抗苗勒管激素(antimüllerian hormone);CNS:中枢神经系统;DSS:剂量敏感性性别位点(dosage sensitive sex locus)

现已发现,类固醇激素生成因子1(steroidogenic factor 1,SF1)、SOX9(autosomal gene-containing SRY-like HMG box)和胰岛素样因子3(insulin-like factor 3)等数十种基因可调节性别分化和性发育,见下表。SRY含有哺乳动物Y染色体睾丸决定基因(mammalian Y-chromosomal testis-determining gene),在SRY的作用下,诱导男性性分化。这一效应主要与SOX9的高表达有关,后者进一步诱导Sertoli 细胞分化和睾丸生成。在胚胎早期,性分化的方向由两条性别决定途径(sex-determining pathways)的活性主导。SRY表达时,男性决定途径占绝对优势,并诱导形成男性性腺;当缺乏男性决定途径活动时,女性决定途径控制原始性腺向女性性腺发育。事实上,参与女性决定途径调节的因子远比男性多而复杂,而且卵巢发育也是一种主动的调节过程。例如,从女性的胚胎期到成年期,卵巢分泌一些因子(如FOXL2、Rspo1等)持续抑制体内男性特异性基因的表达。即使到了成年期,消除FOXL2的作用后,卵巢的支持细胞仍可出现转分化(transdifferentiation),并出现睾丸支持细胞的形态特征与生物学行为特性,长期缺乏FOXL2表达则引起卵巢早衰。

调节性腺发育的可能基因

调节性腺发育的可能基因

续表

注:WT1:Wilm肿瘤抑制基因;SF1:类固醇激素生成因子-1SO含SRY样HMG盒的常染色体基因;StAR:类固醇激素急调节肽(steroid acute regulatory peptide);17β-HSD:17β-羟类固醇氧化还原酶;SRY:性别决定簇;AMH:抗苗勒管素

性腺发育的调节与成熟的发生机制仍未完全明了,目前较肯定的事实是:在NR5A1等基因的作用下,首先形成双潜能生殖嵴(bipotential genital ridge ),XY性腺在GATA4/ FOG2/NR5A1/WT1的调节下,表达SRY,抑制SOX9表达。在XX性腺中,因RSPO1/WNT4和SOX9激活,支持细胞的前体细胞积聚β-连环蛋白(β-catenin)。一旦SOX9达到阈值水平,即启动正性调节环(positive regulatory loops),FGF9 或 PGD2形成前馈环(feed-forward loops)调节。后期,FOXL2抑制SOX9 表达。在睾丸中,SOX9促进AMH活化,并抑制卵巢Wnt4与Foxl2 的作用,见下图。

 性腺发育的调节与成熟

性腺发育的调节与成熟

注:在NR5A1等基因的作用下,首先形成双潜能生殖嵴(bipotential genital ridge),XY 性腺在GATA4/FOG2/NR5A1/WT1的调节下,表达SRY,并抑制SOX9表达。在XX性腺中,因RSPO1/WNT4和SOX9被激活,支持细胞的前体细胞积聚β-连环蛋白(β-catenin)。一旦SOX9达到阈值水平,即启动正性调节通路(positive regulatory loops),FGF9或PGD2形成前馈环(feed-forward loops)。后期,FOXL2抑制SOX9 表达。但在睾丸中,SOX9促进AMH活化,抑制卵巢WNT4 与FOXL2的作用

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