先天性尿道下裂的至畸形病因分析

尿道下裂是一种常见的男性泌尿生殖系统的先天性畸形,是20余种性分化不良疾病的表现之一。尿道下裂的临床表现形式多样,大多数尿道下裂患者病因仍不清楚。目前的研究认为,尿道下裂可能是一个系统性的生殖内分泌发育异常的结果。尿道下裂的发生与差异可能与雄激素的代谢及其受体的数量、质量及结构等密切相关,也可能与INSL、LH受体基因等相关内分泌基因有关。

基因异常

大多学者认为,尿道下裂为多基因遗传疾病,且发病具有家族倾向。

雄激素合成及作用过程相关基因

早期的研究认为尿道下裂主要呈常染色体显性或隐性遗传。其中,最受人们关注的是Ⅱ型5α-还原酶(steroid 5α-reductase type 2,SRD5A2)、3β-羟类固醇脱氢酶和17α-羟化酶的缺陷。徐家杰等对96例国人尿道下裂患儿SRD5A2基因的全部外显子进行测序后发现14例存在8种突变(5种错义突变,同义突变、无义突变、移码突变各1种),其中11例为第4外显子突变,其中还新发现尿道下裂存在Q6X,H232H,F234L及移码突变4个突变位点。国内研究人员应用PCR技术及基因序列测定对90名中国尿道下裂患儿的常染色体进行研究发现其中的24名患儿存在SRD5A2ARWT1等基因的不同突变,特别是SRD5A2基因的突变更明显。还有研究人员采用突变扩增系统对23例先天性尿道下裂患儿进行了SRD5A2基因的检测,发现3例存在第4外显子突变,2例为纯合子突变(Arg 227 Gln),1例为双重合型突变(Arg 227 Gln/ Phe 186/Leu)。Ⅱ型5α-还原酶基因研究较多,其结果显示不管在轻型、重型和有家族史尿道下裂中均发现有此基因突变,Bowman等研究发现5α-还原酶抑制剂可以引起小鼠肛生殖距离缩短和乳头发育异常,且与尿道下裂的发生率有剂量依赖关系。虽然5α-还原酶缺陷病在我国并不少见,已发现其基因突变在尿道下裂患者中所占比例很高,但与先天性尿道下裂发生的关系仍有待进一步研究。

SRD5A2基因的突变会导致SRD5A2缺陷并可能最终引起尿道下裂外,3β-羟类固醇脱氢酶(3-α-hydroxysteroid dehydrogenase,3βHSD)和17α-羟化酶(17α-hydroxylase)的缺陷亦被发现可能与尿道下裂的发生有关。Aaronson等报道50%的尿道下裂患儿存在睾酮生物合成缺陷,33%的尿道下裂患儿存在3β-羟类固醇脱氢酶单独或复合(与17α-羟化酶或17,20-裂解酶)缺陷。在国人尿道下裂中,3βHSD的缺陷发生较少,唐华建等对我国47例尿道下裂患儿的静脉血进行PCR及SCCR分析,只发现2例外显子突变的3βHSD基因。

17α-羟化酶(17α-hydroxylase,CYP17)是睾酮合成中的关键酶,受CYP17基因调控,由于CYP17突变物E305G缺乏17,20-裂解酶活性,无法介导17α-羟基孕烯醇酮转化为脱氢异雄酮(DHEA),从而导致包括尿道下裂的多种男性畸形。近来研究发现E盒结合锌指蛋白(zincfinger E-box binding homeobox,ZEB蛋白)基因2(简称ZFHX1B)的突变或缺失常可致多种畸形的发生,包括尿道下裂和肾管道的畸形。

雄激素受体基因

雄激素受体(androgen receptor,AR)的异常和尿道的发育,尤其是对尿道下裂的发病具有重要影响。国人资料表明AR基因的突变与尿道下裂相关。研究提示国人尿道下裂中AR基因的突变率(4.3%)较国外报道的高(国外为1%)。AR基因外显子突变可发生在第4外显子突变和第7外显子突变,其中AR基因第7外显子的突变在国人尿道下裂患者中更为常见。另有研究表明,AR基因中的CAG重复序列越长,AR基因的表达就越少,CAG的重复多态性在正常人中存在种族差异性。徐哲等应用PCR技术对26例患儿外周静脉血进行提取AR基因第一外显子中含CAG重复多态性的DNA片段,再进行DNA自动测序,发现国人尿道下裂患儿中CAG的重复序列明显高于常人,也比国外某些种族高。提示CAG重复序列的异常可能与先天性尿道下裂有一定关系,但这是否增加了国人患尿道下裂的易感性还需进一步探索。

性分化相关基因

随着Y染色体的性别决定作用被逐渐认识,性别决定相关基因与男性生殖发育的关系受到普遍关注。其中SRYSOX9WT1HOX以及DAX1等基因均有研究提示,其与尿道下裂的发生有一定的相关性。特别是对男性性别决定的关键基因-SRY基因与尿道下裂的关系近年来在国内外备受关注。刘国庆等报道42例尿道下裂中有2例SRY基因缺失,李强等发现95例尿道下裂中有4例SRY基因缺失,其患儿均为重度尿道下裂。部分尿道下裂患儿有SRY基因的缺失或突变,可能与细胞分裂过程中受内外环境有害因素的影响有关。但同时周李、王艳平等应用相同的PCR分析方法分别对随机选择的23例、90例先天性尿道下裂进行了SRY基因的检测却未发现有此基因的突变。因此尽管SRY基因在男性生殖发育中的作用是非常明确的,但其与尿道下裂的关系还有待进一步研究。

染色体畸变

尿道下裂染色体核型分析对明确性别模糊的尿道下裂患儿的发病基因、发病机制以及确定临床诊断、选择治疗方案等均有非常重要的意义。

染色体22q11.2的缺失人群尿道下裂发生率稍高于正常人群。近年来对国人尿道下裂患儿的细胞遗传学分析发现尿道下裂患儿中存在染色体数目及结构的异常。通过取尿道下裂患儿外周血做G显带染色体分析发现异常的染色体核型可为(49,XXXXY)、(45,XO)、(46,X/46,XY/47,XYY)、(46,XX)、(46,XX/46,XY)、(46,X,-Y,5ace/45)、(46,XY,大Y)等。但染色体核型异常的比例却未有数据显示。游慧灵等对我国云南省的14例尿道下裂患儿外周血染色体检查发现,其中半数存在性染色体核型异常。云南是我国多民族省份,因此先天性尿道下裂性染色体异常是否存在种族差异性需待进一步研究。

内分泌因素

雌激素和雄激素的相互平衡对正常尿道的形成及人类阴茎平滑肌的生长有直接的影响。尿道下裂主要与体内睾酮不足,包括量的减少、质的下降以及合成过程中,如3β-羟类固醇脱氢酶、17,20-裂解酶、17β-羟类固醇氧化还原酶等酶的缺乏相关。其根本原因可能在于下丘脑-垂体-睾丸轴的发育延迟,但尚缺乏进一步的研究证据。

动物实验证实,黄体酮能导致大鼠雄性后代出现尿道下裂,病例对照研究发现孕激素可能增加患尿道下裂的危险性。

值得注意的是,大量调查资料显示环境中存在多种干扰人类内分泌功能的物质,大部分具有干扰雌激素的作用,称为环境类雌激素(environmental estrogens,EEs)。EEs可通过模拟或抵抗内源性激素,影响雄性激素代谢途径和正常的细胞信号传递,干扰胎儿的下丘脑-垂体-性腺轴,甚至可改变基因的稳定性。许多学者认为胚胎时期接触EEs的增多与全球范围内尿道下裂和隐睾的发病率日益增高有关。

异常的细胞间信息传导

在人类皮肤、尿道、前列腺等组织均有表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)的存在,EGF能促进多种细胞增殖分化,可促进泌尿生殖道表面上皮的新生和愈合。有研究发现:母体的EGF可以逆转氟他胺拮抗雄性激素的作用;EGF可以刺激胎盘hCG的释放,使胎儿雄激素分泌增加,而雄激素又能增加男性生殖道EGF水平,形成良性互动,促进新生儿尿道上皮的融合。国外的研究发现,尿道下裂患儿包皮组织中EGF值较正常减少,推测EGF的下降与尿道下裂的形成有关。

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