隐睾(睾丸没有正常下降)的病因研究

 

正常情况下,睾丸在其发育过程中要通过腹股沟管沿着腹膜鞘状突下降至阴囊。隐睾症是睾丸未能按正常发育过程下降,在下降途中停留,未能进入阴囊的一种常见的生殖系统先天畸形。

正常睾丸下降的机制是基因调控下神经内分泌因素和机械性解剖学因素复杂的相互作用。一般认为睾丸的下降分为两个阶段,①腹腔内迁移阶段(第一阶段):人类妊娠10~15周时,睾丸从尿生殖嵴转向腹腔沟内环,此时它是非雄激素依赖的,可能受苗勒管抑制物控制。②腹股沟管阴囊阶段(第二阶段):发生在人类妊娠26周,这一移行过程可能受睾丸引带移行、附睾发育、雄性激素刺激、生殖股神经和腹压的影响。在睾丸的移行过程中,隐睾相关基因缺陷或调控异常、神经内分泌功能不足和机械性解剖学因素异常构成了隐睾症可能的病因链。

Müller管抑制因子

Müller管抑制因子(Müller inhibitory factor,MIF)。在隐睾的发病过程中也起了重要作用。在睾丸分化早期MIF除了具有抑制Müller管生长和分化的作用外,可能还有促进睾丸早期发育、出生前肺成熟和出生后生殖细胞成熟的作用。一些研究表明:

  1. 实验性腹腔内隐睾的动物伴有Müller管存留综合征;
  2. 人类真两性畸形的患者Müller管衍化器官与睾丸下降不全成比例地并存;
  3. 由于MIF基因或MIF受体基因突变导致的人类Müller管存留综合征患者因未发生睾丸引带膨大反应,故而其睾丸引带细长,造成睾丸下降不全;
  4. MIF受体基因突变的转基因小鼠出现了睾丸在腹腔的下降,但是睾丸引带却没有发生膨大反应,提示MIF控制了睾丸引带的基质沉积,阻止了睾丸的膨大反应。

上述资料均提示MIF对第一阶段的睾丸下降有重要的作用。

雄激素和雌激素的作用

雄激素

男性雄激素(androgen,A)主要是睾酮(testosterone,T)和5α-双氢睾酮(5αdihydrotestosterone,5α-DHT)。T主要由睾丸间质细胞分泌。5α-DHT是T经由5α2还原酶催化形成的活性代谢产物。男性血浆中的雌激素(estrogen,E)以其生物活性最高的雌二醇(E-diol,E2)形式存在。

雄激素在睾丸下降中的确切作用仍不明了。睾丸下降的第一阶段,引带的生长不依赖于雄激素,但雄激素至少促成了睾丸引带的退化。睾丸下降的第二阶段需要雄激素的参与。睾丸引带膨大部的退化依赖雄激素调节。完全性雄激素抵抗患者引带膨大部细胞外基质的吸收受阻,不发生退化。此外,雄激素抵抗综合征患者和缺乏雄激素的实验动物,睾丸引带不能通过腹股沟管。出生前使用抗雄激素药——氟他胺(flutamide)处理过的动物,约50%有睾丸引带移行障碍。

雄激素在睾丸引带的作用部位还不清楚,一种假说是雄激素通过生殖股神经起作用,生殖股神经从尾端后方支配睾丸引带,如果在引带远端切断新生大鼠的生殖股神经,可使睾丸引带和睾丸下降运动停止。在对大鼠进行的实验发现,胰岛素样因子3蛋白和DHT在活体外能增强引带的增长。

雄激素受体

原发睾丸女性化突变鼠缺乏有功能的雄激素受体(androgen receptor,AR),表现为隐睾。这表明睾丸引带和雄激素在睾丸下降中起重要作用。只有在睾丸引带存在特殊受体的情况下,雄激素对睾丸引带的作用才显示出来。国内的学者研究也发现:隐睾患儿的睾丸引带中AR低表达,推测AR低表达可能是造成睾丸下降不全的原因之一。

雌激素

在19世纪50年代,妊娠妇女经常服用己烯雌酚来支持妊娠,结果发现这导致了很高的隐睾发生率和其他生殖器缺陷。对妊娠大鼠用雌激素(estrogen,E)治疗亦有类似情况发现。一些学者推测,雌激素(E)导致隐睾有可能通过三个途径:①稳定苗勒管,防止苗勒管退化。②过多的E能直接对抗或减弱引带的膨胀或生长。雌激素能直接干扰胰岛素样因子3蛋白(Insulin-Like factor 3 protein,INSL3),而INSL3蛋白却是引带生长所必需的。③雌激素抑制雄激素的分泌,可能是通过间接地减少垂体分泌LH或直接抑制睾丸间质细胞合成T。

胰岛素样因子3蛋白的作用

胰岛素样因子3蛋白(insulin-like factor 3,INSL3)是睾丸支持细胞的特异基因产物,也是哺乳动物睾丸的一个主要分泌激素。对18天胚胎鼠的引带的培养后,运用INSL3进行干预发现,引带生长迅速且发育良好,研究还发现INSL3能增强双氢睾酮(DHT)促进睾丸引带生产发育,而单独用DHT则作用很轻微。

生殖股神经和降钙素基因相关肽的作用

生殖股神经

生殖股神经(GFN)是从L1~2脊髓核发出的神经,在啮齿类动物该神经核的大小决定性别二形性,雄性大鼠的GFN核比雌鼠大3倍。如果在出生前用氟他胺阻断雄鼠的雄激素作用就会抑制这种二形性。研究表明,15天龄的胎鼠脊髓存在雄激素受体,和雄激素刺激GFN及其神经核的分化是一致的。大鼠在出生时若在腰的中部横断脊髓,则39%存在隐睾。一项调查发现脊柱裂的男孩中23%存在睾丸未降。L2脊髓以下损伤的男孩中隐睾发生率为19%,L1~2脊髓损伤的男孩中,隐睾发生率高达36%。在大鼠的研究中发现切断生殖股神经(genitofemoral nerve,GFN)会导致隐睾。

GFN含有降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide,CGRP),推测GFN可能是通过释放CGRP作为雄激素的第二信使来控制睾丸下降。在先天性隐睾的鼠中发现,在GFN含有过多的神经纤维,并且神经纤维中含有过多的CGRP,当引带下降至阴囊时,过多的CGRP通过正常的趋化信号干扰而导致隐睾。

GFN假说在啮齿类动物的证据非常充分,但在人类还有待进一步的研究证实。

降钙素基因相关肽

降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)与降钙素(calcitonin,Cal)来自一个共同的基因。降钙素RNA转录后因剪切点的改变而产生CGRP。CGRP具有多种功能:①调节骨骼肌运动神经乙酰胆碱受体合成;②影响自主神经,促进平滑肌血管舒张,是目前已知在体内作用最强的扩张血管活性多肽;③对感觉神经的痛觉有重要作用;④CGRP可能作为局部调节因子刺激内皮细胞增生;⑤免疫调节作用;⑥存在与性别二形核(如球海绵体脊髓核和GFN),参与在生殖系统方面的调节。

CGRP对睾丸引带的作用已经做了大量的研究。动物实验观察到,新生雄性大鼠的睾丸引带尚未到达阴囊前,麻醉直视下可见到引带有自发的节律收缩,增加腹压或加入人CGRP可以增强引带的节律性收缩。在小鼠的实验也发现,给予CGRP可增加睾丸引带的节律性收缩频率和幅度,并且出生后第1周雄性小鼠睾丸引带的收缩运动最强,和这段时间睾丸引带将要从腹股沟管移入阴囊一致。

在体外培养条件下,CGRP引发睾丸引带的节律性收缩呈现出剂量依赖性。外源性的CGRP在活体内也能引起引带快节律性收缩(100次/分)。

研究显示,CGRP定位在从腰神经1~2神经根发出的GFN的感知细胞内。过多的CGRP通过正常的趋化信号干扰可导致隐睾。

解剖学因素

精索异常

精索血管过短一直以来被认为是隐睾的主要解剖异常。精索解剖结构的多样性可能导致其在隐睾症中出现多种多样异常,如果简单地把精索不能延长归因于精索血管过短显然有失偏颇。在隐睾症发病机制中,继发于精索延长失败所致的隐睾发病率公认为1%~2%。

睾丸引带异常

睾丸引带参与了睾丸下降全过程,最近研究表明,经腹股沟阴囊下降阶段主要由雄激素调控下促进降钙素基因相关肽(CGRP)释放,进而促使睾丸引带生长、移行和退化的完成。由于睾丸引带通过主动或被动移行牵引睾丸下降,因此,睾丸引带异常是隐睾症重要病因和解剖异常之一。国内外的临床观察研究均发现隐睾存在睾丸引带附着部位异常。睾丸引带异常附着点的高发生率表明在睾丸下降过程中存在睾丸引带移行受阻、错位以及退化障碍等多种异常。

鞘状突异常及腹股沟管异常

睾丸的正常下降有赖于胚胎发育过程中睾丸引带移行、鞘状突形成并开放以及腹股沟管扩张等多器官组织相匹配。这种组织器官间相互适应的精确调控的机制有待进一步研究。相关研究提示这种调控的失控是造成隐睾的原因之一。临床上观察到隐睾症患者常常并存鞘状突异常,在隐睾症中鞘状突未闭发生于半数以上的患者。鞘状突未完全退化留下纤维样非弹性组织可能与隐睾症发生有关,发育不全的组织将阻止随着躯体生长的精索发育延长,使精索将睾丸固定在较正常更高的位置。

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