先天畸形的发生不是单一因素造成的,而是多因素作用的结果。按病因分类只是相对的,即便遗传因素起了决定性作用,也常常是环境因素诱发了基因突变或染色体畸变;反之,当环境因素起决定作用时,畸形的发生常与母体和胎儿的基因型有关。研究先天畸形的环境危险因素,旨在找出并证实哪些因素诱发先天畸形。

物理因素

已经基本肯定电离辐射和高温都对人类存在致畸作用,而超声波、噪声、非电离辐射与人类致畸因素尚有争议。Petrova A等对切尔诺贝利核暴露结局研究发现:电离辐射严重的地区新生儿先天畸形的发生率明显高于暴露轻的地区。高温是一种人类致畸因素,胚胎受到高温环境的影响,可能引起人类的先天畸形。流行病学报道证实,妊娠妇女早期存在高热病史,后代中出生畸形尤其是神经管畸形的发生率高于正常人群。

微生物感染

妊娠妇女妊娠期间,尤其在妊娠前3个月的微生物感染不仅会对妊娠妇女造成某些损害,而且可能引起胚胎死亡、流产和各种先天畸形等。目前主要针对巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、风疹病毒(RV)、弓形虫(TOXO)及其他微生物(OTHER)的致畸性进行了较多的研究,但具体致畸机制尚待明确。

一、巨细胞病毒

一项前瞻性研究采用了ELISA法检测2577例妊娠早期妇女血清中的人巨细胞病毒(HCMV)特异性抗体,阳性者为感染组,阴性者为对照组,采用不同的监测方法动态观察两组胎儿宫内及分娩时状况,结果显示:感染组畸形发生率高于对照组,说明先天性HCMV感染与出生缺陷有密切关系。国内学者用PCR方法对存在先天畸形和无先天畸形的新生儿死亡病例的尸检组织的巨细胞病毒DNA进行检测发现:畸形组CMV感染的阳性率高达46.51%,明显高于非畸形组的6.25%,提示宫内CMV感染与胎儿畸形有关。

二、单纯疱疹病毒

观察妊娠各期HSV垂直传播情况时发现,妊娠早、中、晚各期及脐血HSVIgM阳性率分别为11.97%、6.38%、0、8.2%。感染组死胎畸形及先天感染发生的相对危险度分别为非感染组的6.6倍和2.2倍。

三、风疹病毒

有资料表明:妊娠前3个月,如果母体感染风疹病毒(RV),大约16%的婴儿在出生时就存在有严重缺陷,若将后续出现的异常包括在内的话,异常儿可高达30%~35%。

四、弓形虫

应用放射性125I标记的弓形虫经鼠尾静脉注入受孕两周的昆明种小白鼠后,结果证实:母体感染弓形虫,胎儿同时受害,尤其孕早期感染严重影响胎儿神经系统发育。我国的流行病学调查也证实,感染弓形虫的妊娠妇女比未感染弓形虫的妊娠妇女产生畸形儿的危险性高4.5倍左右。

化学因素

一、有害化合物和重金属接触

目前已有大量的流行病学资料得出工业与环境化合物和新生儿先天畸形有关。研究认为,父方接触苯、电焊烟尘及电焊射线、二硫化碳以及苯乙烯等职业毒物可不同程度的引起子代先天畸形的结局。

苯具有强烈的细胞遗传效应,能引起各种类型的染色体畸变。油漆中的含苯物质是一种致畸很高的化学物质。吕弘道、龚佩云用1∶2病例对照研究方法,调查了围产儿6521名,发现病例组13例接触有害物质的母亲中9例是接触油漆类化学物质。

研究表明,铅具有生殖毒性、胚胎毒性和致畸作用,而且铅的毒性作用存在剂量——效应关系,妊娠期高水平铅暴露可造成不孕、流产、胎儿畸形,即使是低水平铅暴露仍可影响宫内胎儿的生长发育过程,造成畸形、早产和低出生体重等危害。

二、微量元素与维生素缺乏

锌是人体神经系统发育的必需微量元素,参与人体内200多种酶、核酸及蛋白质的合成,能影响细胞分裂、生长和再生。缺锌可使核酸合成减少,导致蛋白质合成减慢,造成组织和器官的发育出现不同步现象,从而导致畸形。

叶酸缺乏神经管畸形(NTDs)发生的重要危险因素。有资料证实,母亲孕前及孕早期体内缺乏维生素特别是缺乏叶酸有可能会造成胎儿神经管畸形。

三、药物与农药致畸

某些药物的致畸作用已经得到了证实,如沙利度胺、氨甲蝶呤、汞撒利、苯妥英钠等。一些农药也存在明显的致畸作用,国内学者研究常用农药对人类妊娠结局的影响时发现,孕期暴露的农药品种数与先天畸形发生率之间存在剂量反应关系,也证实了多种农药同时作用对致畸有交互作用。

内分泌干扰物

根据美国环境局内分泌干扰物筛检评价咨询委员会(EDSTAC)及国际化学品安全规划署(IPCS)的定义,内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals,EDCs)是指能改变机体内分泌功能并对机体、子代或(亚)群引起有害效应的环境物质。EDCs广泛存在于自然界,通过工业生产,垃圾和塑料制品的焚烧,日常生活中如清洁剂的使用,农药的残留等途径污染水源、土壤、空气。由于不易降解,EDCs可通过生物链的层层聚集浓缩,最终经过人体的消化道、呼吸道或皮肤进入体内,引起多系统功能的改变。

流行病学研究结果表明,近半个世纪以来隐睾、尿道下裂、小阴茎等的发病率明显增加。有关野生生物生殖发育改变、人类男性生殖道畸形率增高以及世界部分地区成年男性精子数量和质量下降的流行病学调查也提示:EDCs与男性生殖系统异常和不育存在因果关系。

EDCs对男性生殖系统的作用机制尚需要进一步研究阐明。目前的研究结果认为,其主要通过以下途径:

一、通过受体途径干扰内生激素

EDCs与雌激素受体(ER)结合并诱导ER的二聚体化,在反式作用雌激素反应元件(ERE)控制下特异性地与细胞核内DNA结合域结合,诱导或抑制有关调节细胞生长和发育的基因转录,启动一系列激素依赖性生理生化过程。

二、直接调节细胞信号途径产生应答

农药硫丹(endosulfan)可阻断γ氨基丁酸(GABA)调控氯离子通道,可促进和加强有丝分裂。有些EDCs还能通过第2信号途径的细胞机制产生作用,但这一类作用途径是否对男性生殖系统产生不良影响尚需进一步研究。

三、受体-配体凋亡途径

Fas ligand(FasL)与靶细胞表面Fas受体(FasR)结合后,与含死亡结构域的Fas相关蛋白(FADD)结合,形成由Fas/ FADD/pro-Caspase-8(或10)组成的DISC(death inducing signal complex),pro-Caspase-8(或10)可自身催化成活性异四聚体形式,继而激活下游的pro-Caspase(凋亡级联合反应过程)。

四、其他途径

壬基酚、辛基酚和BPA等EDCs能够破坏细胞内稳态,通过抑制Ca2+-ATP酶,影响细胞间Ca2+的流动性,从而阻碍细胞对钙的吸收。有些EDCs还能直接作用于睾丸细胞,通过抑制睾丸Leydig细胞激素酶的表达,从而抑制睾酮T的生物合成,使得睾丸发育停顿或延迟,并影响其下降。

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