睾丸的发育途径及相关基因定位

男性生殖道,也称男性泌尿生殖道,包括生精管道(睾丸)、输精管道(附睾、输精管、射精管、尿道)及其附属腺体(精囊腺、前列腺、尿道球腺等)。泌尿生殖系统先天畸形在临床上较为常见,发病率约1‰~8‰,在全部出生缺陷中位居第17位,近年来呈不明原因的上升趋势。研究表明,遗传因素在泌尿生殖系统畸形的发生中可能扮演重要角色。尽管泌尿系统与生殖系统具有各异的形态和功能,在胚胎发育上却具有密切的联系。二者的主要器官、即肾和性腺等均起源于间介中胚层。

生殖腺由表面上皮、上皮下间质和原始生殖细胞共同发育而成。其过程可分为未分化期和分化期。在未分化期,位于胚体中线两侧、中肾嵴和背系膜之间的生殖腺嵴发育为未分化性腺。之后,未分化性腺在男性中发育成睾丸,在女性中则发育成为卵巢。

控制睾丸生成的相关基因

对于男性控制睾丸生成的相关基因主要分为性染色体基因和常染色体基因两大类。性染色体基因在男性主要Y染色体上的性别决定区Y(sex-determining region Y,SRY)基因。除了SRY基因以外,一些常染色体和X染色体基因也参与了睾丸的生成。

一、SRY基因:胚胎性染色体基因可以调控睾丸或卵巢的器官生成。对于男性而言,Y染色体上的基因决定了性腺原基分化为睾丸,在20世纪90年代,研究证实了SRY基因是睾丸决定基因。

SRY基因,定位pY53.3,2.1kb,没有内含子,可分为N-端区、含有一个高活动性组(high mobility group,HMG)盒的中央DNA结合区和C-端区。编码一个204氨基酸残基蛋白。SRY蛋白特异性地与直线交联序列A/TAACAAT/A结合,与十字形的DNA非特异性结合,SRY-HMG盒突变干扰了其弯曲变形和结合能力,因而丧失了转录活性。

SRY的转录过程,包括上游和下游的调节基因还未明确,目前认为Müller管抑制因子(MIF)和芳香化酶基因可能参与了该过程,因为二者的启动子含有SRY-HMG的特异交联结合序列。

Y染色体短臂缺失丢失了SRY基因,可引起46,XY单纯性性腺发育不全。几乎所有的SRY基因突变都会引起完全型XY单纯性性腺发育不全,突变的位点在基因本身或基因阶联机制的上游或下游,并且突变通常是点突变。

二、WT-1基因:Wiliams肿瘤抑制基因定位于11p13,含10个外显子,在外显子5和7有两个交互剪切位点,因而可产生4种不同的mRNA转录产物。WT-1是一种转录因子,在胎儿的肾脏间质和性腺原基以及成人的Sertoli细胞和颗粒细胞有表达。动物实验研究发现,敲除WT-1基因的小鼠的性腺停滞在胚胎早期阶段,提示WT-1基因参与性腺原基的早期分化。

三、SF-1基因:类固醇生成因子-1(steroidogenic factor-1),对垂体分化、类固醇激素(细胞色素p450基因的组织特异性表达)和Müller管抑制因子(MIF)合成起关键作用。在第9天的胎鼠的生殖嵴、类固醇生成细胞、垂体促性腺细胞和下丘脑有表达。基因定位于9q33,SF-1基因剔除小鼠无论雌性或雄性都是雌性表型,且性腺和肾上腺缺如。但是人类尚无SF-1基因缺失病例的发现。

四、SOX9基因:含有SRY样HMG盒的常染色体基因,在发育的睾丸中,特别是Sertoli细胞中表达,位于17q24,3,25,1,该基因发生的单一位点突变在46,XY个体引起46,XY单纯性腺发育不全,在46,XX个体卵巢发育正常,SOX9基因可能在睾丸分化级联反应中SRY基因作用的下游起关键作用。若发生双位点同型突变可能导致胚胎不能存活。

五、其他:临床上有46,XY个体的9号常染色体短臂和10号常染色体长臂缺失的患者,表现为性腺发育不全和两性畸形,该区段可能存在影响睾丸发育的基因,但是具体是何基因尚未被克隆出来。

睾丸先天性发育异常及其相关基因

一、隐睾(cryptorchidism):

又称睾丸下降不全及异位睾丸,为男性生殖系统先天畸形中最常见者之一,发病率高达0.8%~3%。Gorlov等(2002)在60名隐睾患者中发现存在LGR8基因突变。其他已知的易感基因还包括SRYINSL-3GREAT/LGR8SRD5A2AR等。近期研究表明,MIF受体基因发生突变的小鼠出现了经过腹腔的睾丸下降,但是睾丸引带内的细胞外基质沉积极少,没有膨大反应发生,提示MIF确实控制了睾丸引带的基质沉积,阻止了尾端的膨大反应。

二、男性假两性畸形(male pseudohermaphrodi tism):

核型为46,XY。内、外生殖器具有两性特征,第二性征异常,部分有女性化表型。造成男性假两性畸形的原因包括:①性腺发育不全,睾丸间质细胞缺乏;②促性腺激素的异常;③睾酮合成的酶缺乏;④雄激素终末器官的敏感性缺乏;⑤5α-还原酶缺乏。与上述原因相关的基因均有可能是造成该病的遗传因素。目前已经证实,AR、LH受体、SRD5A217βHSD33βHSD2等基因都与该病相关。

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