肠病性肢端皮炎(锌缺乏)

肠病性肢端皮炎(Acrodermatitis Enteropathica)是一种少见的遗传性锌缺乏症,其临床以三联征:肢端皮炎、秃发和腹泻为特征。皮疹呈肢端分布,即位于面、手、足和肛门、生殖器部位,已被认为是锌缺之的特异病症性皮肤标志。1936年Thore Brandt首先确认肠病性肢端皮炎(AE),1942年Danholt和Closs对AE作了进一步调查研究,并作为遗传性疾病报道。1953年Dillaha等报道用二碘羟基喹啉成功治疗AE。1973年Moynahan和Bames发现AE是一种锌缺乏性疾病。

病因及发病机制

AE的病因学说曾有多种推测,如肠道吸收功能紊乱,基本氨基酸吸收不良导致蛋白质和脂肪代谢障碍,母乳中缺乏一种未知因子,色氨酸代谢异常产生对皮肤和肠道上皮有毒性作用的代谢产物,系统性白念珠菌感染等,均因缺乏证据而被否定。部分患者有明显家族史,双亲为近亲者发病率高,AE为常染色体隐性遗传病。自发现AE是锌缺乏性疾病后,锌吸收机制得到广泛研究,即使人乳和牛乳中锌浓度相同,但患AE的婴儿对人乳中锌的生物利用率明显高于来自牛乳的锌,这一事实尚不能解释,可能人乳中的锌主要与低分子量配位体结合,而牛乳中的锌则与高分子量的配位体结合有关,Casey等提出锌结合配位体(zinc-binding ligand ZBL)的大小是锌吸收的关键。Cousins和Smith假设人乳中总蛋白(5.3mg/mL)与牛乳(29mg/mL)相比的差别以某一未知因素影响锌的生物利用,蛋白缺乏性营养不良个体常有锌缺乏。Song提出前列腺素&在肠道锌吸收中起重要作用。最近在分子遗传学水平上有关细胞锌转运方面获得进展,带高电负荷生物学活性锌不能以被动弥散通过细胞膜,一些锌元素能通过细胞膜,但与ZBLs结合能增加这一过程。一群哺乳类锌转运基因已被确定和克隆,与人肠病性肢端皮炎相关的基因为SLC39A4(位于染色体8q24.3)。Grider和Mouat证实AE患者人成纤维细胞在体外培养时,对锌摄取减少,提出AE患者遗传缺陷不限于肠道锌的吸收不良。目前推测AE患者的缺陷在锌吸收的早期阶段,提供给小肠黏膜刷缘的食物锌其化学形式和结构的生物利用率在某些方面引起吸收不良。

有300多种含锌金属酶涉及多个阶段碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢,锌是人体必需微量元素,在维持免疫能力、抗氧化作用、凋亡、细胞增殖和分化及生长等生理功能方面有重要作用。锌缺乏必然会引起一系列病理过程。

临床症状

本病发生无种族、地区和性别差异,发病年龄最早在出生后数天到数周,最迟10岁,平均为出生后9个月,尤其是在断奶前后发病率最高,一些轻型病例可长期误诊至成年。起病隐匿,典型的临床表现是皮炎、脱发和腹泻,但三者常不同时存在,或可先后出现。皮疹发生较早,具有特异性,皮损多位于腔口周围(口、鼻、眼和肛周)、四肢末端和骨突处(肘、膝、踝、腕、指关节及枕骨部),也可波及头部、耳周、臀和甲周,而躯干很少累及。初期皮疹局限,以后不断增多和扩展,常对称分布。早期损害为干燥脱屑,或湿疹样斑块,或为炎症基础上有群集小水疱、小脓疱,或融合成大疱,疱周有红晕,疱破后形成糜烂,数天后干燥结痂,或形成鳞屑,呈银屑病样改变。痂下为不规则境界清楚的暗红斑,边缘有炎晕和散在分布的小水疱、脓痂、结痂及鳞屑,水疱并非各期均能见到,尼氏征阴性。部分患者的皮损类似烟酸缺乏症,皮损愈后不留瘢痕和萎缩。头部损害可类似脂溢性皮炎。生殖器和肛门周围除有糜烂结痂外,还见外阴炎、龟头炎和阴囊炎。四肢末端有慢性持续性皮炎者,常伴甲沟炎、掌指红斑及衣领状脱屑的环状损害,甲板增厚、萎缩或上有横沟,指(趾)甲畸形或脱落。

肠病性肢端皮炎(锌缺乏)

上图:口周、外阴、手指、足趾部见群集性小水疱或小脓疱,融合成大疱,破溃后结痂,形成境界清楚的暗红斑,边缘有炎性晕和小水疱、脓疱、结痂及鳞屑

肠病性肢端皮炎(锌缺乏)

患儿臀部皮损,示境界清楚的暗红斑,群集小水疱、脓疱、结痂及鳞屑

传染性口角炎是早期症状,亦可有口腔炎,口腔和咽喉黏膜发红,或有白膜和结痂,可累及舌背。眼睛常有一侧或双侧睑缘炎、结膜炎、角膜浑浊和畏光。皮肤和黏膜损害常并发细菌和白念珠菌感染,并使病情加重。

脱毛累及头发、眉毛和睫毛,与皮疹同时或稍后出现,呈全秃或弥漫性稀少,斑秃少见,毛发细软,色黄无光泽,极少数毛发呈串珠状改变。偏振光镜检查毛发,见明暗相间条纹,呈斑马线状。

约90%的病人有胃肠道症状,对乳糖和果糖不耐受,有厌食、腹胀、呕吐和腹泻,大便呈水样或泡沫样,每日3~8次不等,色淡量多,含脂肪和黏液,具恶臭或带酸味,少数患者仅为软便或者大便完全正常。消化道症状的轻重一般与皮损程度相一致,但极少数患者皮损恶化时排便次数反而减少。

患者常有情绪和精神障碍,早期精神萎靡,以后易兴奋、倦怠、烦躁、精神压抑、变态人格、表情悲伤等。

严重病例发育迟缓,见侏儒,至青春期性腺发育不全,男性更明显,一般情况较差,贫血、瘦弱、营养不良。因锌依赖的视黄醇结合蛋白功能障碍,出现畏光。其他有味觉和嗅觉减退,伤口愈合延迟。

间有发热,因单核-巨噬细胞功能、T细胞和免疫功能障碍,易继发细菌、真菌或混合感染,主要侵犯上呼吸道,亦可并发肺炎或败血症。HIV感染者如合并锌缺乏,则病情进展更快。

患AE的女性,其下一代至生育年龄时生育力低,并有先天畸形如神经管缺陷。病情时有波动,妊娠和感染时加剧,产后可消失,少数轻型病例至青春期能自行缓解和消退,有认为这是非遗传性锌缺乏症。

实验室检查:血清锌水平降低(正常值为10.71~17.83μmol/L)。碱性磷酸酶是含锌金属酶,随血锌缺乏而降低,当肝功能正常,低碱性磷酸酶活性,伴低血锌,可作为锌缺乏佐证。其他有贫血,低蛋白和低白蛋白血症,脂肪痢,皮肤黏膜损害处、尿和粪中检出白念珠菌。

严重AE患者若不治疗,可死于营养不良和继发感染。

组织病理

皮肤组织病理无特异性,镜下见表皮角化过度伴角化不全,棘层肥厚,有海绵形成,表皮内水疱和脓疱,水疱处角质形成细胞空泡变性,气球样变及坏死,表皮中有中性粒细胞浸润,在角质层内堆积成痂,真皮浅层有非特异性炎细胞浸润。Loemback发现肠道嗜酸性粒细胞的超微结构有损害。

诊断及鉴别

主要根据临床三联症,结合实验室检查及补锌治疗有效而确诊。有时病情波动,长期无症状,或症状不全时会造成诊断困难。泛发性念珠菌病类似本病,而本病又大多继发念珠菌感染,应予鉴别,但泛发性念珠菌病多发生于肥胖多汗或腹泻的婴儿,皮疹多位于颈、腋、腹股沟等皱襞处或躯干部位。大疱性表皮松解症皮损位于易受外伤部位,水疱尼氏征阳性。连续性肢端皮炎常先有局部外伤史,皮疹始于手指远端,长期限于1个或几个手指。银屑病损害为红斑和鳞屑,分布在头部和四肢伸侧,刮屑试验阳性;另外应与各种获得性或条件性锌缺乏症鉴别。

预防及治疗

一般支持疗法包括母乳喂养,母乳中含低分子量ZBL,能增加锌的吸收,同时补充维生素、水、电解质、氨基酸,亦可输新鲜血。

曾用二碘羟基喹啉治疗本病,成人200~300mg/d,分3次服用,小儿剂量每次10~15mg/kg,每日3次,症状改善后逐步减量,并注意药物副作用。各种锌元素制剂如硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌和氨基酸螯合氯化锌等可用于治疗本病,氯化锌可供静脉给药,每日给予锌元素30~50mg,分3次服用,大多数病人已足够,用药24小时内腹泻停止,24~48小时迅速改善精神症状,几天内许多临床症状可逆转,1~2周内伤口愈合,3~4周后可测到毛发生长。症状改善后逐步停药,防止长期大量应用导致锌中毒。

此外应注意皮肤清洁卫生,防止或控制局部及全身继发性细菌或真菌感染,根据皮损性质采用不同剂型和不同治疗作用的外用药物。

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