乳腺癌保乳术后局部复的发全身辅助治疗

保乳术后局部复发在局部区域治疗后,可考虑序贯全身治疗,其治疗策略为:激素受体阳性患者接受内分泌治疗,具有可持续治疗和降低再次复发率的价值;复发灶广泛乃至放疗难以覆盖完整的靶区,同期放化疗可以提高局部控制率;HER-2阳性患者可以联合靶向治疗。与其他复发转移患者的治疗原则一致,推荐局部-区域复发患者参加前瞻性临床研究。

包括NSABP B-13、B-14、B-19、B-20、B-23试验,随访至2006年3月,3 799例患者中有342例(9.0%)发生同侧乳房复发。结果显示,辅助治疗影响同侧乳房复发而非其他部位复发,没有接受辅助全身治疗患者的12年局部复发率为12.3%,按受过一种以上辅助全身治疗患者的12年局部复发率为6.4%~6.8%。

有学者认为保乳术后局部复发极少是一种孤立的单发事件,往往是远处转移的前兆,平均14.6个月后便会出现远处转移。因此,在进行局部治疗的同时,应当予以全身治疗。目前唯一的一项前瞻性随机临床试验结果显示,他莫昔芬可以显著提高患者5年DFS。但试验8~9年后,这种差异完全消失。回顾性研究的结果也表明,全身治疗对大多数局部复发的患者无益。故是否应联合采用全身治疗的争论还有待更多的研究。

化疗

目前已明确保乳术后局部复发的乳腺癌患者,其远处转移、肿瘤扩散的可能性增加,但哪些患者应再次化疗尚有待前瞻性研究的结果。

NSABP B-13试验中,腋窝淋巴结阴性、ER阴性的患者随机接受化疗或随访,在235例保乳治疗患者中,未化疗组8年同侧乳房复发率13.4%,化疗组为2.6%。他莫昔芬也有相似的效果,NSABP B-14试验中,未用他莫昔芬患者10年同侧乳房复发率14.7%,用他莫昔芬患者为4.3%。Stockholm乳腺瘤研究组取得了相似的结果,432例保乳治疗患者,未用他莫昔芬患者10年同侧乳房复发率12%,用他莫昔芬患者为3%。

化疗药物选用原则:保乳术后局部复发的乳腺癌可参照初始乳腺癌的辅助化疗原则进行方案选择,辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)或FAC(氟尿嘧啶+环磷酰胺+多柔比星)或AC(多柔比星+环磷酰胺)方案,不过临床上不常用;辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类),如CMF辅助治疗失败的患者;部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类化疗,但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案;蒽环类辅助治疗失败的患者,推荐的联合化疗方案为XT(卡培他滨联合多西他赛)和GT(吉西他滨联合紫杉醇)方案;紫杉类治疗失败的患者,目前尚无标准方案推荐,可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类,采取单药或联合化疗。

靶向治疗

乳腺癌细胞的代谢主要为无氧代谢,因此癌细胞代谢途径中的各关键点都可能成为新的治疗靶点。HER-2不仅是一个重要的预后指标,也是一个重要的治疗靶点。抗HER-2治疗可分为4类:抗HER-2分子胞外区的抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼)、抗体-细胞毒药物耦合剂(T-DM1)以及伴侣蛋白拮抗剂(格尔德霉素)。研究表明,曲妥珠单抗单药的有效率仅为12%~34%,与化疗联合后的有效率为30%~60%,标准治疗时间1年。NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG006和HERA等大型国际多中心临床研究总计入组了13 000余例早期HER-2阳性乳腺癌患者,结果证实曲妥珠单抗术后辅助治疗1年能使HER-2阳性乳腺癌患者复发风险下降39%~52%。对保乳术后局部复发的治疗意义,目前观点认为,靶向治疗用于保乳术后局部复发患者依然有效。化疗联合曲妥珠单抗与单独化疗相比,前者能使保乳治疗失败的风险下降50%。两药联合靶向治疗在2011年SABCS会议上也被认为可以显著延长乳腺癌患者的生存期。研究提示,有效的靶向治疗是改善局部控制的手段之一,也是保乳术后局部复发的有效治疗方法。

内分泌治疗

ER和(或)PR阳性的保乳术后局部复发患者应考虑内分泌治疗。考虑到乳腺癌的异质性,相同的激素受体阳性乳腺癌可能存在着不同的生物学特性,导致复发时间不同的亚型。对于接受过抗雌激素治疗以及距抗雌激素治疗1年以内的绝经后患者,芳香化酶抑制剂是针对乳腺癌保乳术后局部复发的首选一线治疗。对没有接受过抗雌激素治疗或距既往抗雌激素治疗1年以上的绝经后妇女,他莫昔芬和芳香化酶抑制剂都是合适的选择。阿那曲唑、依西美坦和来曲唑疗效均优于他莫昔芬。对于绝经后距既往抗雌激素治疗1年以内的抗雌激素经治患者,首选二线治疗方案是通过外科切除卵巢、放疗抑制卵巢功能或应用LHRH拮抗剂联合内分泌治疗。对未接受抗雌激素治疗的绝经前患者,初始治疗为抗雌激素单药治疗,或卵巢去势或切除后进行与绝经后患者一样的内分泌治疗。随机临床试验显示,ER阴性且接受化疗的患者5年局部复发率为6%~8%,ER阳性且接受内分泌治疗的患者5年局部复发率为1.5%或更低。依据中国女性绝经前乳腺癌患者占多数的现状,转换方案可能应用更多。在2011年第34届SABCS大会上,SWOG S0226 Ⅲ期临床试验报道,联合内分泌治疗可以明显提高绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的无进展生存期。BOLERO-2Ⅲ期试验结果显示,依维莫司+依西美坦联合治疗可使乳腺癌患者的中位无进展生存期和临床获益率提高1倍。提示乳腺癌二次治疗使用二联用药疗效优于单药内分泌治疗。最新公布的IES031研究随访91个月的数据结果显示,与他莫昔芬组相比,换用依西美坦不仅可显著改善DFS、降低局部和远处复发风险,还显著提高ER阳性或ER情况不明患者的OS(HR = 0.83,95% CI= 0.69~0.99,P = 0.04)。到目前为止,IES研究是唯一证实芳香化酶抑制治疗有OS获益的大型国际多中心临床研究,对保乳术后局部复发患者的内分泌治疗具有指导意义。

内分泌治疗药物选用原则:尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物;他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑制剂;芳香化酶抑制剂治疗失败可选孕激素(醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮)或氟维司群;非甾体类芳香化酶抑制剂(阿那曲唑或来曲唑)治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂(依西美坦)、孕激素(醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮)或氟维司群;既往未用抗雌激素治疗者,仍可试用他莫昔芬或托瑞米芬;ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗,随后采用芳香化酶抑制内分泌治疗。

(徐晓明 唐金海)

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