复发转移性乳腺癌维持治疗或化疗的时间

乳腺癌维持治疗(mantanence therapy)通常指诱导化疗产生疗效或达到SD后延长化疗时间,以延长肿瘤控制时间的一种治疗策略。关于乳腺癌化疗有效后最佳治疗时间的对照临床研究数据仍然不太多,欧洲复发转移性乳腺癌共识认为,延长化疗时间有助于肿瘤控制,但是要注意预防和处理毒副作用,也应该征求患者对延长治疗的意见。

2011年J Clin Oncol meta通过资料查找,对11项长疗程或短疗程化疗治疗一线晚期乳腺癌的临床研究、共计2 269例患者资料进行分析。对照组化疗3~8个疗程,研究组6个疗程或直至肿瘤进展或者出现不能耐受的毒性。在选择延长化疗方案中,5项试验的研究组采用相同化疗方案,6项试验的研究组采用不同的化疗方案。数据分析结果:对照组有3项试验疗程数为3~4个,7项试验疗程数为6个,1项试验疗程数为8个;研究组有5项试验记录了疗程数,范围在12~18个疗程。另外有6项试验只报道了治疗至肿瘤进展。PFS和OS分析:对于一线化疗的患者,更长的化疗时间显著延长生存时间(HR = 0.91,P = 0.046),减少9%的死亡风险。延长PFS(HR = 0.64,P = 0.001),减少36%肿瘤进展的风险。分析还显示,生存和PFS的改善在研究预设的亚组之间和对照组疗程数以及是否同时内分泌治疗之间没有区别。

MANTA1试验是Ⅲ期临床对照试验,1998~2003年435例复发一线乳腺癌经过蒽环类联合紫杉醇6~8个疗程,获得CR/PR/SD 255例,随机分组接受8个疗程紫杉醇单药或者停止化疗观察。结果维持治疗组的PFS和OS与停止治疗组相当。

在2012年ASCO大会上韩国报道一项晚期乳腺癌维持治疗的前瞻性、多中心对照Ⅲ期临床试验,进一步证实维持治疗的生存改善。326例复发后未经治疗的晚期乳腺癌进入临床研究,接受吉西他滨和紫杉醇联合化疗6个疗程(GP组),肿瘤进展的患者转其他方案治疗。CR/PR/SD的患者随机分组:一组继续原方案治疗至肿瘤进展;另一组停止治疗,观察至肿瘤进展。主要研究终点为PFS,次要研究终点为OS、不良反应、生活质量和有效时间。GP组ORR为50%,CR/PR/SD为231例,随机分组继续原方案(116例)和停止化疗观察(115例)。结果显示,维持治疗和停止治疗的PFS分别为7.5个月和3.8个月(HR = 0.73,P = 0.026)。随机后的PFS率(中位6个月)分别为59.7%和36%(P = 0.000 23)。维持治疗较观察组显著改善生存时间(ITT),分别为36.8个月和28个月(HR = 0.65,P = 0.048)。维持治疗组最后的中位疗程数12个疗程(6~32个疗程),对照组中位疗程数6个疗程(6~10个疗程)。GP组有效的患者维持治疗可提高PFS和OS。维持治疗组的毒性可处理,对生活质量没有太多影响。研究结果显示,对于ER阴性、年轻(≤50岁)、绝经前、肿瘤负荷大、内脏转移的患者,化疗有效后可以给予维持治疗。

在维持治疗的对照研究中,方案的选择有以下几种:①原方案有限延长(CMF 6个疗程与8个疗程或者1年比较);②原方案停止,更换没有交叉抗药性的方案维持(如脂质体多柔比星维持);③当前进行中的国际临床研究化疗方案的设计,通常是有效的患者治疗至肿瘤进展或者出现不能承受的毒性为止。

但是维持治疗时间与维持药物有关,如蒽环类和紫杉类、长春碱类由于剂量累积出现的毒副作用,限制了治疗的延长。而口服药物卡培他滨具有方便给药,不良反应轻,适合长期用药,是比较理想的维持治疗药物。在中国正在进行的一项临床调查,观察长期用药的疗效和安全性,以及诱导化疗见效后停止化疗、原方案维持或更换内分泌治疗对肿瘤控制和毒副作用的影响。

虽然一些临床试验和meta分析显示,复发转移性乳腺癌一线化疗疾病得到控制的患者维持化疗可以改善PFS, OS也有一定延长,但是仍然需要更多的临床试验来进一步阐释维持化疗的最佳药物、方案和适宜人群。鉴于当前研究证据有限,加之转移性乳腺癌不能治愈,对于这些患者,在进行维持化疗前应该充分评估治疗的获益与生活质量之间的平衡,患者的选择意愿也是考量因素之一。目前国际共识与指南基本采取审慎态度,有选择地给予部分患者推荐维持化疗。

复发转移性乳腺癌中,适合内分泌和抗HER-2靶向治疗的患者应根据病情选择使用,但是对于激素受体阴性或者内分泌耐药的患者化疗是药物治疗的主要手段,抗HER-2治疗也通常与化疗药物联合使用,所以化疗仍然是晚期乳腺癌患者最重要的药物治疗。蒽环类和紫杉类单药有效率最高,近些年来多用于辅助化疗阶段。复发转移以后,长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类常常用于治疗这类患者,伊沙匹隆、艾日布林等新药也提供新的治疗机会。由于晚期乳腺癌不能治愈,而且肿瘤对化疗的反应和患者个体对化疗的耐受性差异很大,传统的联合化疗不再如以往占主导地位。随着临床相关研究数据越来越多,单药或单药序贯化疗已经成为主流化疗方案。制订化疗方案时应该全面评估患者疗效和耐受性,尊重患者的主观意愿,在控制肿瘤的同时,避免给患者造成治疗伤害。对于激素受体阳性和(或)HER-2阳性的患者,化疗与内分泌药物、抗HER-2药物,应该合理地安排使用,达到疗效最大、损伤最轻的目的。

(刘冬耕 滕小玉)

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