复发转移性乳腺癌联合化疗与单药化疗的对照

许多化疗药物对乳腺癌有着明显的抗肿瘤疗效,联合化疗的客观疗效优于单药。特别是在20世纪80~90年代,受化疗对淋巴瘤和生殖细胞肿瘤治愈成功的影响,大量晚期乳腺癌的临床研究试图寻找更加有效的药物和方案。因此,单药与单药比较、各种联合化疗与单药比较以及联合化疗与联合化疗比较,甚至干细胞支持下的超大剂量化疗,在晚期乳腺癌中都进行过各种研究。当时的主要研究终点更多的是ORR和疾病控制时间。这些研究结果的确证实了联合化疗的客观疗效比单药化疗更高,但是令人沮丧的是,联合化疗并不能治愈晚期乳腺癌,反而增加了毒性。近十几年来,从姑息治疗的目的出发,对晚期乳腺癌单药化疗还是联合化疗的优劣之争,一直存有激烈的争论。

联合化疗与单药化疗比较

1987年J Clin Oncol发表的一项meta分析,显示初始联合化疗比初始单药化疗有着微弱的生存优势;但是获益程度并不很大,而且疗效维持时间很短。1998年Fossati在一项meta分析中,分析其中15项临床试验比较联合化疗与单药化疗的疗效和毒副作用(2 442例),结果显示联合化疗OS确实优于单药化疗。但是,对这项meta分析的评论,认为原研究方案的样本量小,不足以达到显著统计学检测要求,而且多数研究方案已经很少使用,多数试验设计缺乏对生存质量的观察,因而降低了联合化疗生存获益的价值。Corran的一项分析比较联合化疗与单药化疗的疗效,同样显示,尽管联合化疗带来的毒副作用更大,但是联合化疗比单药方案获得更高的ORR和PFS,并且显示小而确切的生存获益。

2000年以后发表的两项Ⅲ期临床对照研究,检验了现代常用的紫杉类与其他新型抗肿瘤药物联合使用的价值。2002年,O'Shaughnessy比较多西他赛和卡培他滨联合与单药多西他赛的疗效和安全性。511例蒽环类失败的晚期乳腺癌随机分组接受治疗,结果显示联合组各疗效指标均显著优于单药组,中位TTP 6.1个月和4.2个月(P = 0.000 1),中位OS 14.5个月和11.5个月(P = 0.012 6),ORR为42%和30%(P = 0.006)。但是3度不良反应联合组更多见(71%和49%)。这项研究结果使XT方案成为蒽环类辅助化疗失败的晚期乳腺癌联合化疗的常用标准方案。

Nielsen在一项Ⅲ期临床对照试验中,将363例HER-2阴性转移性乳腺癌患者随机分成两组,分别接受吉西他滨联合多西他赛(GT)与单药多西他赛(T)3周方案。主要研究终点为TTP,次要研究终点为OS、ORR和毒副作用。中位TTP分别为10.3个月和8.3个月(P= 0.06,COX模型调整后P = 0.007)。两组ORR相当(GT 36%,T 34%),OS也没有显著差异(P = 0.57)。联合组的3~4度不良反应略高,单药多西他赛外周神经毒性更多见,分别为16%和5%。研究结果未能改善OS,显示多西他赛联合吉西他滨的疗效并未超过单药多西他赛。

鉴于联合化疗的毒性和晚期乳腺癌的不可治愈性,临床医师在选择联合化疗还是单药化疗上,通常根据肿瘤情况以及患者体能和意愿选择方案。

联合化疗与单药序贯化疗对照

一项Ⅱ期临床试验中193例患者随机接受多西他赛单药治疗,4个疗程或进展后改换ADM,或多西他赛联合ADM。两组疗效分析显示,ORR、TTP和OS都没有明显区别,毒性也没有明显区别。说明联合化疗与单药序贯给药比较,没有明显优势。

Sledge(2003年)报道一项Ⅲ期临床对照研究(ECOG1193),与过去的临床试验对比联合化疗与单药化疗的设计不同,该研究的设计为联合化疗与单药序贯化疗的对比,这样的设计能够更好地回答联合化疗是否仍然是最佳的给药方案。研究入组了739例复发转移性乳腺癌,随机分成3组,分别接受一线的ADM(A)序贯紫杉醇(T)、紫杉醇序贯ADM或ADM联合紫杉醇治疗(序贯组指第一个药物治疗进展后,交换第二个药物)。治疗后给予G-CSF预防感染。结果显示,联合组ORR和TTP显著高于两个序贯组,中位ORR分别为36%、34%和47%(与ADM比较,P < 0.007;与紫杉醇比较,P < 0.004);中位TTP分别为5.8个月、6.0个月和8.0个月(与ADM比较,P < 0.003;与紫杉醇比较,P < 0.009)。但是中位OS没有达到显著差异。单药序贯后的有效率分别为20%(A-P组)和22%(P-A组)。多因素分析,ER阴性、>3个转移病灶、短的无瘤间隔(<2年)和过去曾经化疗的患者生存更差,但是化疗方案对生存的预测作用不明显。安全性分析,3~4度粒细胞减少发生率分别为49.6%、59.9%和54.9%,3组中的重度不良事件没有显著差异。研究同时观察了前16周生存质量,也没有显著差异。联合化疗提高疗效和改善TTP,却不能改善生存时间,可能的解释包括ORR和TTP是近期疗效指标,反映的是肿瘤内在生物学特征,但对远期生存的预测价值并不是很好。另外,联合化疗的毒性有可能导致治疗剂量调整和治疗终止,影响疗效。

关于联合化疗和单药化疗的选择,目前认为联合化疗与单药或单药序贯化疗比较,联合化疗并未明显改善生存。几项meta分析显示了小的生存获益,但是这些分析中所包括的研究项目通常样本量较小,研究采用的方案较老,许多方案现在已经很少使用。ECOG1193、GEICAM9903研究清楚显示联合化疗与单药序贯相比在疗效上并没有优势,而单药组的不良事件发生率更低,耐受性更好。对于当前常用的蒽环类和紫衫类,以及长春瑞滨、卡培他滨等药,在这方面尚未进行很好的研究。关于联合化疗和单药序贯化疗的争论,需要更多设计良好、足够样本量的临床研究来逐步回答。由于联合化疗能够获得更高的客观疗效,对于肿瘤负荷大、肿瘤进展快、需要缩小肿瘤和减轻症状的患者,仍然值得考虑使用。但是联合化疗的不良反应常常更为多见,也更为严重,在选择联合化疗时,应该注意权衡利弊,避免过度追求客观疗效而给患者带来化疗不良反应。

2007年,欧洲首次对转移性乳腺癌的化疗方案的制订给出了推荐意见,就晚期乳腺癌联合化疗和单药序贯化疗选择的问题,认为多数患者适合单药序贯化疗。

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