乳腺癌贝伐单抗靶向解救治疗循证医学研究

AVF2119g

目的 该试验旨在既往接受过蒽环类和(或)紫杉类药物化疗的转移性乳腺癌患者中比较卡培他滨单药或联合卡培他滨治疗的疗效和安全性。

日期 2000-11~2002-03。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的多中心临床试验,将既往接受过蒽环类和(或)紫杉类药物化疗的转移性乳腺癌患者随机分为以下两组。卡培他滨单药组:卡培他滨每天2 500mg/m2(若肌酐清除率为30~50ml/min,则改为每天1 875mg/m2)每天2次口服,第1~14天,每3周1个疗程。卡培他滨联合贝伐单抗组:卡培他滨用法如上所述;贝伐单抗15mg/kg第1天,每3周1个疗程。患者持续治疗直至满35个疗程或疾病进展或出现方案规定需中止治疗的不良反应。如果患者在完成35个疗程治疗后未出现疾病进展,则可在后续研究中继续采用相同方案治疗。联合治疗组患者在首次疾病进展后可继续贝伐单抗单药或联合其他方案治疗。卡培他滨单药组患者在任何时间都不可采用贝伐单抗治疗。

入组情况 该试验共入组462例患者,其中卡培他滨单药组230例,联合治疗组232例。

研究终点 主要研究终点为PFS、联合治疗的安全性,次要研究终点为ORR和客观缓解持续时间、生活质量和生存期。

统计方法 该试验中疗效采用ITT分析,双侧显著性检验。

结果 联合治疗组较卡培他滨单药治疗显著改善患者的ORR。卡培他滨联合贝伐单抗未能延长患者的PFS。联合治疗组与单药治疗组的中位缓解持续时间(5.0个月对比7.6个月)及中位OS(15.1个月对比14.5个月)均相仿。加用贝伐单抗并不增加卡培他滨毒性反应的发生率和严重性。两组的腹泻、手足综合征和需剂量调整的人数基本相同。联合组中高血压发生率较高,但大部分患者可以通过药物控制,且无1例患者发生4级高血压。有4例患者因高血压而中止贝伐单抗治疗。与单药组相比,蛋白尿在联合组中更为多见,但几无重要临床意义。

结论 经过多次反复治疗的转移性乳腺癌患者对贝伐单抗耐受性较好。虽然在卡培他滨基础上加用贝伐单抗可显著提高缓解率,但未能明显改善PFS或OS。

文献出处 J Clin Oncol, 2005,23(4):792-799.

ECOG 2100

目的 该试验旨在比较紫杉醇与紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

日期 2001-12~2004-05。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,将转移性乳腺癌患者随机分为以下两组。紫杉醇单药治疗组:紫杉醇90mg/m2第1、8、15天,每4周1个疗程。紫杉醇联合贝伐单抗治疗组:紫杉醇化疗方案同紫杉醇组;紫杉醇化疗同时联合贝伐单抗10mg/kg第1、15天,每4周1个疗程。患者持续治疗直至疾病进展或出现试验规定需中止治疗的不良反应。若联合治疗组患者不是因疾病进展而中止紫杉醇治疗(如不良反应,或出于患者或研究者的考虑),则可继续贝伐单抗单药治疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。紫杉醇单药治疗组在任何情况下都不能接受贝伐单抗治疗。

入组情况 该试验共入组722例患者,其中紫杉醇单药治疗组354例,紫杉醇联合贝伐单抗治疗组368例。

研究终点 主要研究终点为PFS,次要研究终点为ORR、不良反应、OS、生活质量。

统计方法 该试验采用ITT分析,双侧显著性检验。

结果 2005年的中期分析结果显示,紫杉醇联合贝伐单抗较紫杉醇单药治疗显著改善患者的PFS(中位PFS: 11.8个月对比5.9个月,HR = 0.60,P < 0.)以及ORR(36.9%对比21.2%,P < 0.001)。截至2007年11月13日,共有483例患者死亡,其中大部分患者(88.8%)因疾病进展死亡。联合治疗组的1年生存率显著改善(81.2%对比73.4%,P = 0.01),但两组的中位OS基本相同(26.7个月对比25.2个月,HR = 0.88,P = 0.16)。2009年的最终分析结果进一步验证了贝伐单抗的疗效,且对PFS(中位PFS:11.4个月对比5.8个月,HR = 0.42,P < 0.000 1)和ORR(48.0%对比23.4%,P < 0.000 1)的改善效果更为显著。加用贝伐单抗几乎不增加紫杉醇相关不良反应的发生率和严重性。两组的血液学不良反应(尤其是中性粒细胞减少性发热)、胃肠道和肌肉骨骼不良反应的发生率无明显差异,且程度较轻。联合治疗组中3~4级神经病变、感染和乏力较为常见。另外,贝伐单抗治疗中3~4级高血压和3~4级蛋白尿的发生率也较高。联合治疗组中有1例患者因发生4级高血压而中止贝伐单抗治疗。

结论 与紫杉醇单药相比,紫杉醇联合贝伐单抗的一线治疗方案可显著改善晚期乳腺癌患者PFS,但OS未见明显延长。然而,VEGF基因型以及3~4级高血压可有助于预测转移性乳腺癌患者接受贝伐单抗治疗时OS的获益程度。鉴于该试验结果,美国FDA于2008年2月批准贝伐单抗用于乳腺癌治疗。

文献出处 N Engl J Med, 2007,357(26):2666-2676.

J Clin Oncol, 2009,27(30):4966-4972.

AVADO

目的 该试验旨在评价贝伐单抗联合多西紫杉醇一线治疗HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

日期 2006-03~2007-04。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,将HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌患者按1:1:1随机分为以下3组。多西他赛联合安慰剂组:多西他赛100mg/m2第1天,每3周1个疗程,至多9个疗程,可因治疗无法耐受而提前中止治疗。多西他赛联合贝伐单抗低剂量组:多西他赛化疗同安慰剂组;贝伐单抗7.5mg/kg第1天,每3周1个疗程,直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。多西他赛联合贝伐单抗高剂量组:多西他赛化疗同安慰剂组;贝伐单抗15mg/kg第1天,每3周1个疗程,直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。当首次出现方案规定的3~4级不良事件,并且该事件是因贝伐单抗治疗所致,则应延迟治疗;若再次出现,则应中止治疗。患者疾病进展以后,有权选择贝伐单抗联合二线化疗方案治疗。

入组情况 该试验共入组736例患者,其中安慰剂组、贝伐单抗低剂量和贝伐单抗高剂量组分别有241例、248例和247例。

研究终点 主要研究终点为PFS,次要研究终点为总体最佳疗效、缓解持续时间、TTF、OS、安全性和生活质量。

统计方法 该试验中疗效分析采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果 非分层分析结果显示,贝伐单抗高剂量组较安慰剂组显著改善患者PFS(HR = 0.77,P = 0.006),但在贝伐单抗低剂量组中这一效应不明显(HR=0.86,P = 0.12)。安慰剂组、贝伐单抗低剂量组和高剂量组的中位PFS分别为8.2个月、9.0个月和10.1个月。分层分析同样发现类似结果,安慰剂组、贝伐单抗低剂量组和高剂量组的中位PFS分别为8.1个月、9.0个月和10.0个月(贝伐单抗低剂量组对比安慰剂组:HR = 0.80,P = 0.045;贝伐单抗高剂量组对比安慰剂组:HR = 0.67,P < 0.001)。该试验设计时并未考虑比较不同剂量贝伐单抗的疗效差异,但从上述结果可以发现,无论是非分层分析还是分层分析,结果均提示贝伐单抗高剂量组的PFS在数值上优于低剂量组。PFS的亚组分析也从侧面验证了这一结论。

贝伐单抗高剂量组的缓解率明显高于安慰剂组(64.1%对比46.4%,P < 0.),而且前者的缓解持续时间也优于安慰剂组,但两组之间的差异未达到统计学意义(中位时间:8.3个月对比6.6个月,P = 0.82)。另外,贝伐单抗高剂量组亦较安慰剂组显著改善患者TTF(非分层HR=0.80,P = 0.02),但贝伐单抗低剂量组的效果不明显(HR = 0.90,P = 0.24)。3个组的OS相近,所有患者的中位OS为31个月。贝伐单抗两个剂量组的3~4级不良事件发生率显著高于安慰剂组,主要表现为高血压、中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热,但安慰剂组中3~4级周围性水肿和感染的发生率较高。3~4级胃肠道穿孔、动脉和静脉血栓栓塞事件和出血在3组中的发生率相似。贝伐单抗低剂量组中有3例患者发生3级充血性心力衰竭,但无4级充血性心力衰竭发生。

Pivot等对该试验中的127例≥65岁老年乳腺癌患者进行研究。分层分析发现,安慰剂组、贝伐单抗低剂量组和高剂量组的中位PFS分别为7.6个月、9.0个月和10.3个月,虽然数值上与总体患者相似,但未达到统计学意义。而非分层分析亦得到同样结果。贝伐单抗高剂量组的1年OS低于安慰剂组,但两组之间的差异未达到统计学意义。贝伐单抗低剂量组的1年OS为73%,与安慰剂组同样无显著差异。

结论 在多西他赛基础上联合贝伐单抗15mg/kg每3周的一线治疗方案可显著改善HER-2阴性转移性乳腺癌患者的PFS、缓解率和TTF,同时并不显著增加多西他赛相关的不良反应。另外,贝伐单抗联合多西他赛在老年患者中同样有效,且与总体患者相比并未明显增加不良反应。

文献出处 J Clin Oncol, 2010,28(20):3239-3247.

Eur J Cancer, 2011,47(16):2387-2395.

RIBBON-1

目的 该试验旨在比较贝伐单抗联合多种标准解救化疗方案与这些化疗方案一线治疗HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

日期 2005-12~2007-08。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验。在随机分组之前,由研究者决定患者是接受卡培他滨治疗还是以紫杉类或蒽环类为基础的化疗方案,具体治疗方案如下:卡培他滨治疗,卡培他滨1 000mg/m2每天2次口服第1~14天,每3周1个疗程。以紫杉类为基础的化疗,多西他赛75~100mg/m2或白蛋白结合紫杉醇260mg/m2第1天,每3周1个疗程。以蒽环类为基础的化疗,氟尿嘧啶500mg/m2+表柔比星90~100mg/m2+环磷酰胺500mg/m2;或氟尿嘧啶500mg/m2+多柔比星50mg/m2+环磷酰胺500mg/m2;或多柔比星50~60mg/m2+环磷酰胺500~600mg/m2;或表柔比星90~100mg/m2+环磷酰胺500~600mg/m2;上述方案均为每3周1个疗程。

随后再将患者按2:1随机分为以下两组:化疗联合贝伐单抗治疗组,化疗方案如上述;贝伐单抗15mg/kg,每3周1个疗程。贝伐单抗治疗直至患者疾病进展,或出现不可耐受的不良反应,或出于研究者的决定,或治疗满48个月或死亡;化疗直至患者疾病进展,或出现不可耐受的不良反应,或出于研究者的决定,或以蒽环类为基础的化疗方案治疗满8个疗程。化疗联合安慰剂组,化疗方案如上述;化疗直至患者疾病进展,或出现不可耐受的不良反应,或出于研究者的决定,或以蒽环类为基础的化疗方案治疗满8个疗程。

入组情况 该试验共入组1 237例患者,其中卡培他滨组和紫杉/蒽环组的患者分别为615例和622例(其中307例为紫杉类亚组,315例为蒽环类亚组)。

研究终点 主要研究终点为PFS(由研究者进行病灶评估),次要研究终点为ORR、OS、1年生存率、客观缓解持续时间、PFS(IRC进行病灶评估)和安全性。

统计方法 采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果 无论是采用卡培他滨(8.6个月对比5.7个月,HR = 0.69,P < 0.)还是紫杉/蒽环类方案(9.2个月对比8.0个月,HR = 0.64,P < 0.)治疗,加用贝伐单抗后均可较安慰剂组显著改善患者的PFS。在有可测量病灶的患者中,加用贝伐单抗可显著提高患者的ORR(卡培他滨方案:35.4%对比23.6%,P = 0.009 7;紫杉/蒽环类方案:51.3%对比37.9%,P = 0.005 4)。在病灶缓解的患者中,加用贝伐单抗者的中位客观缓解持续时间优于安慰剂对照组(卡培他滨方案:9.2个月对比7.2个月;紫杉/蒽环类方案:8.3个月对比7.1个月)。无论采用何种化疗方案,加用贝伐单抗与安慰剂组的OS或1年生存率无显著差异。在接受卡培他滨方案化疗的患者中,OS的分层HR=0.85(P = 0.27),卡培他滨加用贝伐单抗患者的1年OS高于安慰剂组(81.0%对比74.4%,P = 0.076);而在接受紫杉/蒽环类方案化疗的患者中,OS的分层HR =1.03(P = 0.83),紫杉/蒽环类加用贝伐单抗患者的1年OS却低于对照组(80.7%对比83.2%,P = 0.44)。在安全性方面,与既往贝伐单抗研究结果一致。贝伐单抗对于所有3种化疗方案,无论是卡培他滨、紫杉还是蒽环类方案,贝伐单抗组的不良事件或3~5级不良事件发生率均高于安慰剂对照组,尤其是高血压和蛋白尿。

结论 该试验再次验证了ECOG 2100和AVADO试验的结果。在转移性乳腺癌一线治疗中,贝伐单抗联合卡培他滨、紫杉或蒽环类方案化疗可显著改善患者的PFS和ORR,同时其安全性与既往的Ⅲ期临床研究结果一致。

鉴于AVADO和RIBBON-1试验结果,美国FDA专员Hamburg博士表示,现有的临床试验表明贝伐单抗并不能有效控制肿瘤,并延长乳腺癌患者生存期或提高患者生存质量,相反还会增加患者高血压、出血等潜在的严重不良反应。同时,Hamburg博士建议进一步开展临床试验以明确贝伐单抗对哪些人群有效。因此,2011年11月18日,美国FDA撤销贝伐单抗用于治疗乳腺癌的适应证批文。

文献出处 J Clin Oncol, 2011,29(10):1252-1260.

RIBBON-2

目的 该试验旨在比较贝伐单抗联合标准解救化疗方案与这些化疗方案二线治疗HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效和安全性。

日期 2006-02~2008-06。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验。在随机分组之前,由研究者决定患者是接受卡培他滨或紫杉类或吉西他滨或长春瑞滨的化疗方案,具体治疗方案如下:卡培他滨治疗,卡培他滨1 000mg/m2每天2次口服第1~14天,每3周1个疗程。以紫杉类为基础的治疗,多西他赛75~100mg/m2第1天,每3周1个疗程;或白蛋白结合紫杉醇260mg/m2第1天,每3周1个疗程;或紫杉醇90mg/m2第1、8、15天,每4周1个疗程;或紫杉醇175mg/m2第1天,每3周1个疗程。吉西他滨化疗,吉西他滨1 250mg/m2第1、8天,每3周1个疗程。长春瑞滨化疗,长春瑞滨30mg/m2第1天,每3周1个疗程。随后再将患者按2:1随机分为以下两组。化疗联合贝伐单抗治疗组,化疗方案如上所述。根据不同方案,贝伐单抗10mg/kg或15mg/kg,每2或3周1个疗程;贝伐单抗治疗直至患者疾病进展,或出现不可耐受的不良反应,或出于研究者的决定,或治疗满36个月,或死亡;化疗直至患者疾病进展、或出现不可耐受的不良反应,或出于研究者的决定,或死亡;若患者在疾病进展前中止化疗,则可继续贝伐单抗单药治疗。化疗联合安慰剂组,化疗方案如上所述。化疗直至患者疾病进展,或出现不可耐受的毒性反应,或出于研究者的决定,或死亡;若患者在疾病进展前中止化疗,则可继续安慰剂单药治疗。

入组情况 该试验共入组684例患者,其中安慰剂组和贝伐单抗组分别有225例和459例。

研究终点 主要研究终点为PFS(由研究者进行病灶评估),次要研究终点为ORR、OS、各个化疗方案的PFS、1年生存率、客观缓解持续时间和安全性。

统计方法 该试验中疗效分析采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果 在二线治疗基础上联合贝伐单抗较安慰剂组显著改善患者的PFS(中位PFS:7.2个月对比5.1个月,HR = 0.78,P = 0.007 2)。贝伐单抗组的ORR高于安慰剂组(39.5%对比29.6%,P = 0.019 3),由于该试验预设的α值为0.01,因此两组之间的ORR并无显著差异。进一步的亚组分析显示,对于接受紫杉类(HR = 0.64)、吉西他滨(HR = 0.90)或卡培他滨(HR = 0.73)化疗的患者,加用贝伐单抗可改善患者的PFS;相反,在长春瑞滨化疗基础上加用贝伐单抗并未发现PFS获益(HR = 1.42)。多因素Cox回归分析发现,不同化疗方案PFS获益的差异无统计学意义(P = 0.284 3),但长春瑞滨与其他3个化疗方案之间PFS获益的差异有统计学意义(P = 0.018 3)。在ORR方面也同样如此。对于接受紫杉类(48.7%对比38.3%)、吉西他滨(32.9%对比15.0%)或卡培他滨(35.8%对比15.4%)化疗的患者,加用贝伐单抗患者的ORR高于安慰剂对照组;相反,在长春瑞滨化疗基础上加用贝伐单抗却降低患者ORR(26.1%对比52.6%)。化疗联合贝伐单抗与安慰剂对照组的OS无显著差异(HR = 0.90,P = 0.374 1)。贝伐单抗组与安慰剂组的1年生存率分别为69.5%和66.2%,但两组之间的差异未达到统计学意义。

贝伐单抗组中导致患者研究中止的不良事件发生率几乎是安慰剂组的2倍(13.3%对比7.2%),但两组因不良事件所致的治疗过程中死亡患者数并无差异。在≥3级的不良事件中,中性粒细胞减少最为常见,且两组的发生率相似。高血压是唯一两组发生率相差>5%的不良事件(贝伐单抗组9.0%对比安慰剂组0.5%)。

结论 在二线治疗HER-2阴性转移性乳腺癌患者中,常用的解救化疗方案联合贝伐单抗可显著改善PFS。虽然ORR未达到统计学意义,但加用贝伐单抗后可使ORR增加超过10%。卡培他滨、紫杉类或吉西他滨化疗联合贝伐单抗均可显著改善患者预后,而长春瑞滨方案联合贝伐单抗并未发现明显的临床获益。由于长春瑞滨组样本量较小,因此尚不能对长春瑞滨联合贝伐单抗的疗效妄下论断。贝伐单抗联合化疗的安全性与既往Ⅲ期临床试验报道一致。

文献出处 J Clin Oncol, 2011,29(32):4286-4293.

AVEREL

目的 该试验旨在评估贝伐单抗联合曲妥珠单抗/多西他赛一线治疗HER-2阳性局部复发或转移性乳腺癌患者的疗效。

日期 2006-09~2010-02。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、对照、开放的国际多中心临床试验,将HER-2阳性局部复发或转移性乳腺癌患者随机分为以下两组:曲妥珠单抗+多西他赛组,曲妥珠单抗首剂8mg/kg,此后6mg/kg维持,每3周1个疗程;联合多西他赛100mg/m2,每3周1个疗程。曲妥珠单抗+多西他赛+贝伐单抗组,曲妥珠单抗及多西他赛用法如上所述;联合贝伐单抗15mg/kg,每3周1个疗程。曲妥珠单抗和贝伐单抗持续治疗直至患者疾病进展或出现不可耐受的不良反应;多西他赛至少化疗6个疗程,只有患者疾病进展或出现不可耐受的不良反应才可提前中止。

入组情况 该试验共入组424例患者,其中贝伐单抗组和对照组分别为216例和208例。

研究终点 主要研究终点为研究者评估的PFS,次要研究终点为OS、ORR、缓解持续时间、TTF、安全性和生活质量。

统计方法 疗效分析采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果 对研究者评估的PFS进行非分层分析发现,在曲妥珠单抗、多西他赛基础上联合贝伐单抗具有改善患者PFS的趋势(中位PFS: 16.5个月对比13.7个月,HR = 0.82,P = 0.077 5)。而对IRC评估的PFS进行分层分析后发现,贝伐单抗组较对照组显著改善患者的PFS(中位PFS:16.8个月对比13.9个月,HR = 0.72,P = 0.016 2)。同时,贝伐单抗可显著改善IRC评估的ORR(76.5%对比65.9%,P = 0.026 5),但两组在研究者评估的ORR方面无显著差异(74.3%对比69.9%,P = 0.349 2)。另外,贝伐单抗组未见OS获益(38.5个月对比38.3个月;非分层HR = 0.954 3,分层HR = 0.707 8)。

贝伐单抗组和对照组的不良事件发生率分别为97.7%和97.6%,而两组中因不良事件引起的治疗中止分别有38.1%和28.2%。与贝伐单抗相关的不良事件与既往研究报道相同。贝伐单抗组中较为常见的≥3级不良事件包括心脏事件、中性粒细胞减少性发热、高血压、瘘/脓肿、蛋白尿和伤口愈合并发症。

在探索性分析中,该试验以整体患者血浆VEGF-α的中位值为分界点,将患者分为VEGF-α低水平组和高水平组。在低水平组,贝伐单抗组和对照组的中位PFS分别为16.5个月和13.6个月(HR = 0.83,95% CI 0.50~1.36);在高水平组,贝伐单抗组改善PFS的作用更显著(中位PFS: 16.6个月对比8.5个月;HR = 0.70,95% CI=0.43~1.14)。

结论 在曲妥珠单抗、多西他赛基础上联合贝伐单抗的一线治疗方案可改善HER-2阳性局部复发或转移性乳腺癌患者的PFS,但未能明显改善OS。同时,在治疗安全性方面,并无新的不良事件发生。另外,血浆VEGF-α高水平患者或许更能从贝伐单抗治疗中获益,这与既往HER-2阴性患者的研究结果一致,但仍有待GO25632(MERiDiAN)等试验进一步研究结果证实。

文献出处 34th Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, 2011, Abstract s4-8.

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