一线治疗

紫杉醇

曲妥珠单抗与化疗联合应用的Ⅲ期H0648G临床试验发现,化疗(多柔比星/表柔比星+环磷酰胺方案或紫杉醇方案)加用曲妥珠单抗后,患者的肿瘤缓解率、DFS和OS都显著提高。该研究入组了469例患者,平均年龄52岁。中心实验室评估肿瘤组织IHC 2+或3+过度表达HER-2的患者可以入组。所有患者曲妥珠单抗的初始剂量为4mg/kg,之后为2mg/kg,每周1次,直至疾病进展。对于在辅助治疗中曾接受蒽环类药物治疗的患者,化疗采用紫杉醇,其他患者化疗采用蒽环类药物加环磷酰胺。在此研究中,作为独立的扩展研究,65%随机分组接受单纯化疗的患者在疾病进展后接受曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗治疗时间超过6个月或12个月的患者比例分别为58%和9%。

为提高紫杉醇联合曲妥珠单抗方案的疗效,又做了如下尝试。第一种是将紫杉醇3周方案改为每周方案。意大利的一项随机Ⅱ期临床试验对紫杉醇每周给药联合曲妥珠单抗方案进行了研究。HER-2检测IHC 2+或3+的患者均可以入组。124例患者随机接受紫杉醇单药(80mg/m2)加或不加曲妥珠单抗方案,有效率分别为75%和56.9%(P = 0.037),IHC 3+者的有效率分别为84.5%和47.5%(P = 0.000 5),中位TTP分别为369天和272天(P = 0.030)。内脏转移者接受联合治疗也能获益,联合组和单药组的中位TTP分别为301天和183天(P = 0.008)。研究认为,紫杉醇每周方案联合曲妥珠单抗能提高HER-2 IHC 3+者的疗效。

第二种是在两药(PT方案)的基础上加用铂类药物(PCT方案)。一项研究将196例患者随机接受PT方案(紫杉醇175mg/m2,3周重复;曲妥珠单抗4mg/kg,随后2mg/kg,每周重复)或PCT方案(紫杉醇175mg/m2;卡铂AUC=6,3周重复;曲妥珠单抗用法相同)。结果显示PCT和PT方案的有效率分别为52%和36%(P = 0.04),中位PFS分别为10.7个月和7.1个月(P = 0.03)。其中,HER-2 IHC 3+者更能获益,PCT和PT方案的有效率分别为57%和36%(P = 0.03),中位PFS分别为13.8个月和7.8个月(P = 0.005)。PCT组的4度粒细胞减少显著高于PT组,其他3~4度不良事件两组无显著差异。研究显示在PT方案基础上联合卡铂能进一步提高有效率和PFS,且毒性可耐受。为进一步降低PCT方案的毒性,提高该方案的安全性,Perez等进行了一项Ⅱ期临床试验,评估周方案的疗效和安全性。入组了48例患者,用该方案作为一线治疗。提示该方案较同期进行的3周方案同样有效,而且中性粒细胞、白细胞和血小板毒性显著降低。Burris等的试验也证明了PCT周方案的价值。

第三种是用白蛋白结合型紫杉醇(ABX)代替传统的紫杉醇。Mirtsching等用ABX周方案加曲妥珠单抗治疗22例HER-2阳性晚期乳腺癌。ABX 125mg/m2,第1、8、15天,每4周重复;曲妥珠单抗用周方案。有效率为52%,安全性良好。

多西他赛

多西他赛联合曲妥珠单抗的试验也显示了较好的疗效,一线治疗晚期乳腺癌有效率63%~70%。一项比较多西他赛单药或联合曲妥珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的M77001随机Ⅱ期研究中,186例患者随机接受多西他赛单药(100mg/m2,3周重复)或联合曲妥珠单抗方案治疗。联合组和单药化疗组的有效率分别为61%和34%(P = 0.000 2),中位TTP分别为11.7个月和6.1个月(P = 0.000 1),中位缓解期分别为11.7和5.7个月(P = 0.009),中位生存期分别为31.2个月和22.7个月(P = 0.032 5)。联合组的3~4度粒细胞减少及粒细胞减少性发热高于单药化疗组,其他3~4度不良反应两组无显著差异。M77001试验结果证实,曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效优于多西他赛单药。

为提高多西他赛联合曲妥珠单抗方案的疗效,在两药基础上尝试加用铂类、卡培他滨等。BCIRG 007研究中,263例FISH检测HER-2阳性的转移性乳腺癌随机接受TH方案(多西他赛、曲妥珠单抗)或TCH方案(多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗)。结果显示,两组在有效率和生存期方面无显著差异,TH和TCH的有效率均为73%,临床获益率均为67%,中位TTP分别为11.1个月和10.4个月(P = 0.57),中位缓解期分别为10.7个月和9.4个月。3~4度不良事件中,TH和TCH组的粒细胞减少分别为34%和25%,血小板减少分别为2%和15%,贫血分别为5%和11%,腹泻分别为2%和10%。该研究发现加用铂类药物未能提高HER-2阳性乳腺癌的疗效。

M016419 CHAT研究评估了加用卡培他滨的疗效和安全性。该试验入组222例HER-2阳性的转移性乳腺癌患者,随机分为两组,试验组以曲妥珠单抗联合多西他赛+卡培他滨,对照组曲妥珠单抗联合多西他赛。主要研究终点是ORR。结果显示,两组总ORR相仿,试验组和对照组分别为70.5%和72.7%,完全缓解率分别为23.2%和16.4%。中位PFS,试验组较对照组延长(17.9个月对比12.8个月,P = 0.045);中位TTP,试验组和对照组分别为18.2个月和13.8个月(P = 0.04)。因此,对于HER-2阳性的转移性或局部晚期乳腺癌患者,在标准曲妥珠单抗联合多西他赛(HT)的基础上,加卡培他滨(HTX)联合治疗能显著延长PFS。

以上试验结果表明,曲妥珠单抗联合多西他赛是治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的有效方案,加用卡铂治疗并不能使患者从中受益,加用卡培他滨有助于控制疾病。

其他药物

Ⅱ期临床研究显示,长春瑞滨联合曲妥珠单抗一线治疗晚期乳腺癌有效率52%~84%。在TRAVIOTA研究中,原计划入组250例患者,因为入组非常慢,所以仅入组了81例就提前关闭。81例患者随机接受长春瑞滨(NVB组)或紫杉类联合曲妥珠单抗方案治疗。NVB组和紫杉类组的有效率分别为51%和40%(P = 0.37),中位TTP分别为8.5个月和6.0个月(P = 0.09)。两组的耐受性均较好,神经毒性及胃肠道毒性相仿,NVB组的贫血和粒细胞减少发生率高于紫杉类组,而后者的皮肤毒性、肌肉疼痛及液体潴留等较明显。该试验为临床医师提供了一个可供选择的新方案。

联合内分泌治疗

激素受体阳性同时HER-2阳性的乳腺癌可依赖两条信号转导通路的任何一条获得存活的机会。又由于ER与HER-2通路间存在交互影响(cross talk),进一步提示阻断其中一条通路是不妥的。对这些晚期患者,除了靶向联合化疗外,也可采用靶向药物联合内分泌的方案。Ⅲ期随机临床研究(TAnDEM试验)表明,曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效优于阿那曲唑单药,103例随机分到联合组,104例分到单药组。中位PFS从2.4个月延长至4.8个月。若排除从阿那曲唑组转到曲妥珠单抗联合阿那曲唑组治疗者,则联合组OS也显著延长(28.5个月对比17.2个月,P = 0.048)。

EGF30008试验显示在激素受体阳性、HER-2高表达的219例复发或转移性乳腺癌患者中,一线拉帕替尼联合来曲唑与单用内分泌治疗相比,能显著延长患者的PFS,两组分别为8.2个月对比3.0个月,临床获益率分别为48%和29%。而在HER-2阴性的952例患者中,两组疗效无显著差异。在有统计学差异的3~4度不良事件中,联合组和单药组的腹泻发生率分别为10%和1%,皮疹分别为1%和0%。

综合曲妥珠单抗联合化疗或内分泌治疗的疗效和安全性数据,考虑到靶向联合化疗的有效率较高、疾病控制时间比较长和药物经济学因素,推荐首选曲妥珠单抗联合化疗。对于病程发展较慢、术后无病间歇期较长、无内脏危象的患者或年龄较大的患者,可以考虑单纯内分泌治疗或内分泌联合靶向治疗。

曲妥珠单抗辅助治疗失败的患者

如果患者完成了1年曲妥珠单抗治疗,后续随访中发现复发或转移,再次使用曲妥珠单抗的临床意义还不是很清楚。在临床上,如果疾病复发出现在停用曲妥珠单抗1年之后,多数情况下可以推荐患者使用曲妥珠单抗。

二线或二线以后治疗

对传统化疗,一旦出现疾病进展意味着需要更换治疗方案。但曲妥珠单抗不仅有直接抗肿瘤作用,还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)来杀灭肿瘤细胞,而后者像其他免疫机制一样,不易产生耐药性。另外,HER-2阳性肿瘤的驱动性基因异常是HER-2扩增,且多数情况下没有随着疾病进展而发生本质变化。在乳腺原发肿瘤为HER-2阳性患者中,约90%的复发或转移病灶仍为阳性。因此,一线治疗中出现疾病进展的患者并不一定需要停药。疾病进展后的临床前研究显示,持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,而停止曲妥珠单抗,肿瘤生长加快。在由曲妥珠单抗耐药的KPL-4耐药细胞株建立的荷瘤裸鼠模型上,一组用紫杉醇(60mg/kg)治疗,另外一组用紫杉醇(60mg/kg)加曲妥珠单抗(40mg/kg)治疗,残留的肿瘤体积分别为169mm3和44mm3,证明持续应用曲妥珠单抗能够抑制HER-2表达和控制乳腺癌细胞生长。Hermine队列研究总共观察623例患者,全部观察时间至少2年。一线使用曲妥珠单抗疾病进展后,继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗的疗效更好,中位TTP分别为10.2个月和7.1个月。

多项临床研究证实了抗HER-2药物用于二线及之后的疗效。因此,在含曲妥珠单抗方案治疗发生疾病进展的HER-2阳性转移乳腺癌患者中,后续治疗应继续阻滞HER-2通路。对于已经接受过蒽环类药物和紫杉类药物治疗、曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌,一项Ⅱ期临床试验选择卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗18例晚期乳腺癌,有效率47%,中位缓解期10.4个月,治疗方案的耐受性良好。最近Bartsch等报道,卡培他滨联合曲妥珠单抗二线或二线以上治疗35例晚期乳腺癌,有效率22.9%,6个月SD48.6%,中位TTP为8个月,中位生存期24个月。治疗相关3~4度不良事件发生率仅包括腹泻(5%)和手足综合征(15%)等。

von Minckwitz等报道了一项卡培他滨对卡培他滨+曲妥珠单抗Ⅲ期GBG-26临床试验的更新结果,有效率分别为25%和49%,中位PFS分别为5.6个月和8.5个月(P < 0.05),中位OS分别为19.9个月和20.3个月,加用曲妥珠单抗可显著延长患者PFS近3个月。EGF10051试验在曲妥珠单抗治疗疾病进展的患者中,证实了抗HER-2药物拉帕替尼的疗效。

Christodoulou等报道吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗25例转移性乳腺癌的有效率35.7%,中位TTP 7.8个月,中位生存期18.7个月。另一项Ⅱ期试验中,吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗61例转移性乳腺癌的有效率38%,中位TTP 5.8个月,中位生存期14.7个月。吉西他滨/紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗晚期乳腺的研究中,共入组30例,有效率56%,中位TTP 14.6个月,15个月生存率86.7%。对于13例一线治疗的患者,有效率高达92%。

Campiglio等报道,对于一线治疗中没有显示疗效的患者,包括SD或疾病进展的患者,后续治疗中停用(44例)对比继续使用含曲妥珠单抗方案(75例)OS的HR = 3.53;一线治疗取得完全缓解或部分缓解的患者,后续治疗中停用(74例)对比继续使用含曲妥珠单抗方案(79例)OS的HR = 2.23。两个HR之间无统计学差异。提示一线治疗的疗效并不影响患者从二线含曲妥珠单抗方案中取得OS获益,推测疗效可能与曲妥珠单抗具有多重抗肿瘤机制有关。但这是一项回顾性分析,有待于进一步证实。

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