乳腺癌肝转移的治疗及预后

来自美国MD Anderson研究中心的一项对1974~2000年在该院治疗的834例有远处转移乳腺癌的回顾性研究显示,其中位生存期从15个月提高到58个月,5年生存率从10%提高到44%。Dafni等进行的meta分析显示,从1991~2006年有远处转移乳腺癌的中位生存期从15个月提高到31个月,3年生存率从1%提高到42%。

乳腺癌肝转移很常见,有多项研究显示乳腺癌肝转移的预后要差于乳腺癌骨转移、肺转移。绝大多数乳腺癌肝转移患者同时会伴有其他部位的转移性病变,考虑到乳腺癌肝转移广泛的扩散性病变,其治疗主要以系统性全身治疗为主。早期乳腺癌的辅助治疗,近年来强调按不同分子亚型采用不同的处理模式,乳腺癌肝转移也应考虑到不同分子亚型的个体化治疗模式。近年来研究显示,在全身治疗的基础上合理地应用手术、射频消融等局部治疗手段可提高部分乳腺癌肝转移患者的治疗效果。

手术治疗

乳腺癌肝转移患者绝大多数伴有其他部位的转移性病变,因而手术切除率不高。仅发生局灶性肝转移或肝外病变得到很好控制者可作为进行手术治疗的适应人群。Arena等对17例实施肝转移瘤切除术的乳腺癌肝转移患者进行评价,其中7例行扩大切除,5例行常规切除,2例仅做肝叶切除,其余3例做区段切除,随访1年、3年、5年累计生存率分别为92%、52%和41%,提示对有手术指征的患者仍应当优先考虑手术切除。Vlastos等对31例乳腺癌肝转移患者(其中20例为肝内单个转移,11例系多个转移灶)进行了以手术为主的综合治疗,结果中位生存期为63个月,2年和5年总生存率分别为86%和61%,2年和5年无病生存率为39%和31%。Terence等进行的meta分析显示,533例乳腺癌肝转移患者进行了手术切除,中位生存期40个月,中位5年生存率40%。提出切缘阳性和激素受体阴性可影响乳腺癌肝转移手术切除后的预后。

严格选择手术患者,术前外部成像及术中探头检测,可以使临床尚未发现的肝受累和肝外病变得以检出,有利于提高肝转移癌切除术疗效。根治性切除术比非根治性切除术预后要好。Raab等报道,根治性切除术术后中位生存期41.5个月,而非根治性切除术术后仅5个月。肝切除术采用何种术式目前尚无定论,解剖性切除(标准肝叶、肝段切除)或非解剖性切除(楔形切除、挖除等)都有相关报道,但缺乏大样本随机对照研究。

综合文献报道,总体上认为对有手术指征的乳腺癌肝转移患者,实施根治性切除术能够较大程度地延长患者生存期,取得比常规治疗更好的效果。由于手术选择范围的限制,入选和排除标准不一,对手术适应证的掌握也存在一些差异,因此手术治疗在乳腺癌肝转移患者中的应用仍有一定的局限性。

射频消融治疗

射频消融治疗(radio frequency ablation, RFA)的途径有3种:超声引导下经皮射频消融、腹腔镜下射频消融及术中射频消融。标准的射频消融治疗技术可使局部组织温度超过100°C,使肿瘤组织及周围的肝实质发生凝固性坏死,同时肿瘤周围的血管组织凝固形成1个反应带,使之不能继续向肿瘤供血和防止肿瘤转移。该技术对手术无法切除的肝原发或转移瘤具有很好的疗效,术后并发症发生率低,尤其适用于直径<3cm的肿瘤病灶,可一次毁损成功。一些小规模的对乳腺癌肝转移病灶为1~3个的患者进行的前瞻性研究显示,射频消融对75%~92%的患者有效,1年生存率为64%~95%。Meloni等对52例乳腺癌患者进行超声引导下的射频消融治疗,中位生存期30个月,5年生存率27%。

射频消融已经确立了在乳腺癌肝转移治疗中的作用,但是没有数据表明其可以取代手术切除作为金标准的治疗方法。射频消融治疗的应用仍受肿瘤大小和位置的限制,接近主要血管结构的病灶不能被完全消融。射频消融的潜在优势是更适合于经皮应用。

其他局部疗法

经皮激光热疗、瘤体内无水乙醇注射、冷冻治疗、高强度聚焦超声刀及放疗等对乳腺癌肝转移的治疗亦有部分报道,这些疗法对乳腺癌肝转移的疗效及合适的应用范围还有待于进一步的研究。

全身化疗

手术、射频消融等局部治疗手段可提高部分乳腺癌肝转移的治疗效果。但乳腺癌肝转移作为一种全身性疾病,化疗仍是使用最为广泛的治疗手段。自从20世纪50年代甲氨蝶呤被美国FDA批准用于转移性乳腺癌治疗以来,目前已有约20种细胞毒药物被批准用于转移性乳腺癌的治疗。

目前临床上可用于乳腺癌肝转移的治疗药物包括蒽环类(多柔比星、表柔比星、脂质体多柔比星)、紫杉类(紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇)、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨、伊沙匹隆、艾日布林、铂类、长春碱、依托泊苷、氟尿嘧啶等。在临床上,根据患者的具体情况如肿瘤负荷的大小、疾病发展的快慢、患者症状的轻重以及患者的全身状况合理地应用单一化疗或联合化疗方案。

在化疗药物的选择上一般首先考虑蒽环类和(或)紫杉类。如蒽环类和紫衫类治疗失败或耐药,可考虑包括卡培他滨在内的其他选择。在联合方案的选择上,蒽环类和紫杉类的联合既往被认为是最有效的组合。但近年的一些研究显示其他的组合如多西他赛和卡培他滨的组合、紫杉醇和吉西他滨的组合也有较好的效果。随着蒽环类和紫杉类在乳腺癌辅助治疗中应用日趋广泛,复发转移后蒽环类及紫杉类的选择机会就会相应下降。在紫杉类的选择方面,紫杉醇和多西他赛并不完全交叉耐药。有研究显示,紫杉醇治疗失败的患者,多西他赛仍有18%的有效率。在全身化疗的应用疗程方面,大多数转移性乳腺癌治疗的专家共识推荐:如果治疗有效,应该维持有效治疗直至病情进展或毒性不可耐受。当然在实际的临床工作中,应该特别关注治疗对患者全身状况以及生活质量的影响,应兼顾追求疗效与生活质量的平衡。

国内徐兵河等对146例乳腺癌肝转移采取包括化疗在内的疗效分析显示,整组初始治疗的有效率为59.4%(76/128例),临床获益率为84.4%(108/128例)。起始接受化疗组的治疗有效率为58.1%(61/105例),临床获益率为83.8%(88/105例);接受化疗联合局部治疗组的有效率为66.7%(14/21例),临床获益率为90.5%(19/21例),差异无统计学意义(P = 0.465、0.738)。一线接受含卡培他滨方案化疗的患者有67例,非卡培他滨方案者74例;含紫杉类方案99例,不含紫杉类方案42例。含卡培他滨方案化疗的患者有效率为61.3%(38/62例),而不含卡培他滨方案化疗的患者有效率为59.1%(39/66例),差异没有统计学意义(P = 0.799)。紫杉类方案有效率63.0%(58/92例),不含紫杉类方案有效率52.8%(19/36例),差异没有统计学意义(P = 0.286)。中位随访25个月(0.5~59个月),失访9例,随访率为93.8%。随访期间共有84例患者死亡,整组患者的转移后中位生存期为22个月,中位PFS为9个月,1、2、3年生存率分别为69.8%、43.4%和31.7%。

在乳腺癌肝转移化疗的过程中,要特别注意对肝功能的监测。乳腺癌肝转移本身可导致肝功能的异常,而大多数细胞毒药物可引起肝损害。对于肝功能异常的患者,应尽量避免应用或考虑剂量调整后应用蒽环类、紫杉类、长春碱类、伊沙匹隆等。对乳腺癌肝转移已引起明显的肝功能损害者,可考虑首先应用铂类,以争取获得进一步治疗的机会。

内分泌治疗

对于激素受体阳性的转移性乳腺癌来说,内分泌治疗是一种非常有效的治疗手段,而且是部分激素受体阳性乳腺癌优先选择的全身治疗措施。乳腺癌肝转移的患者往往伴有其他多部位的转移,且肿瘤进展快,因此大多数临床医师倾向首选化疗,但对于那些无病生存时间较长、肿瘤负荷较低、肿瘤进展缓慢的激素受体阳性乳腺癌肝转移患者,也可首选内分泌治疗。另外,对于一线选择化疗的激素受体阳性乳腺癌肝转移患者,在化疗取得疗效后可转为内分泌维持治疗。

内分泌治疗因其毒副作用相对较小、疗效维持时间长,不会像常规化疗一样有多药耐药现象发生,甚至在同一大类内分泌药物之间也没有完全的交叉耐药现象,因此选择余地相对较大。近年来,内分泌治疗在乳腺癌治疗中的地位越发突出,其中尤以第三代芳香化酶抑制剂向传统的抗雌激素药物他莫昔芬的挑战引人注目。来曲唑是停经后妇女罹患晚期乳腺癌的一线治疗药物。Mouridsen等在一项随机对照Ⅲ期临床试验中,对907例绝经后的晚期乳腺癌患者分别给予每天1次2.5mg来曲唑或20mg他莫昔芬口服,结果显示来曲唑比他莫昔芬更能延缓肿瘤进展,提高KPS基础评分,对乳腺癌肝转移患者这种优势更加突出。另外,两个第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、依西美坦也有相应的Ⅲ期临床研究证实其对激素受体阳性转移性乳腺癌的疗效优于他莫昔芬。

对于绝经后激素受体阳性的乳腺癌肝转移的内分泌治疗,一线可考虑选择第三代芳香化酶抑制剂,二线治疗可考虑他莫昔芬、氟维司群或另一种第三代芳香化酶抑制剂。对于绝经前的激素受体阳性乳腺癌肝转移的内分泌治疗,一线可考虑卵巢去势加芳香化酶抑制剂或他莫昔芬。最近的研究显示氟维司群高剂量500mg优于目前的注册剂量250mg。Bolero研究显示依维莫司能够逆转内分泌治疗耐药,对激素受体阳性晚期乳腺癌非甾体类芳香化酶抑制剂失败后,依维莫司能够提高甾体类芳香化酶抑制剂的治疗效果。

靶向治疗

早期乳腺癌的治疗强调根据不同分子亚型制订相应的治疗策略。腔面型应充分合理地使用内分泌治疗,三阴性的全身治疗主要是以化疗为主,HER-2阳性的患者应强调联合抗HER-2的综合治疗,激素受体阳性同时HER-2阳性的患者还可考虑内分泌治疗联合抗HER-2治疗。

2013年2月22日美国FDA批准了T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗,加上曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗,目前已有4种靶向HER-2的药物被批准用于HER-2阳性乳腺癌的治疗。另外,目前还有多个靶向HER-2的药物处于临床前和临床研究阶段。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是第一个用于临床的靶向治疗药物,其单用治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的有效率为11%~36%,该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用,与多柔比星、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用,而与氟尿嘧啶有拮抗作用。Smith于2001年报道H0648的结果,曲妥珠单抗联合紫杉醇,中位生存期较单用紫杉醇延长6.9个月。2005年Marty等报道多中心随机临床试验M77001,比较每3周多西他赛加曲妥珠单抗与单用多西他赛的结果。结果显示联合用药的疗效优于单用多西他赛,有效率分别为61%和34%,中位生存期分别为31.2个月和22.0个月。另外,多西他赛加铂类及曲妥珠单抗有很好的疾病缓解率。曲妥珠单抗还可与长春瑞滨联合应用,有效率为68%~72%,该方案的优点是不发生脱发。与卡培他滨联合,有效率为62%。

拉帕替尼

拉帕替尼是一种可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂(双激酶抑制剂),能有效抑制HER-1和HER-2酪氨酸激酶活性,抑制细胞内的EGFR和HER-2的ATP位点,阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,对EGFR和HER-2均有抑制作用。可有效克服EGFR上调的补偿机制,对配体依赖性和非依赖性信号转导均有抑制作用,通过EGFR和HER-2的同质和异质二聚体阻断下调信号,从而抑制肿瘤的生长。有研究表明,拉帕替尼联合卡培他滨能有效提高对曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的至疾病进展时间(TTP),并且对脑转移病灶治疗有效,拉帕替尼联合来曲唑可显著提高绝经后激素受体阳性、HER-2阳性的转移性乳腺癌患者的PFS。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是基于人免疫球蛋白G1(IgG1)框架序列的人源化单克隆抗体,由两个重链(449个氨基酸残基)和两个轻链(214个残基)组成。WO20698/TOC4129g(CLEOPATRA)研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性Ⅲ期临床试验。该研究共入组808例HER-2阳性的转移性乳腺癌患者,按1:1随机分配到两组,一组接受安慰剂联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗;另一组接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗。这项随机临床试验的主要终点事件为PFS,由独立的评估机构(IRF)进行评估。经独立评估机构评估,这项随机临床试验证实帕妥珠单抗组较安慰剂组的PFS显著提高(HR = 0.62,95% CI=0.51~0.75,P < 0.000 1)。帕妥珠单抗组较安慰剂组中位PFS提高6.1个月(帕妥珠单抗组中位PFS为18.5个月,而安慰剂组的中位PFS为12.4个月)。

T-DM1

T-DM1(Trastuzumab emtansine)是一种抗体-药物共轭物,它是将可特异性靶向HER-2的抗肿瘤药物曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂DM1相耦联。这种抗体与细胞毒性因子共轭物以稳定的化学键相连接。其中曲妥珠单抗充当制导装置,将具有细胞毒性的DM1传递到HER-2阳性的癌细胞上。EMILIA临床试验是一项随机Ⅲ期临床研究,将T-DM1与卡倍他滨和拉帕替尼(标准治疗)的疗效进行对比。研究纳入了991例HER-2阳性转移性乳腺癌患者,之前使用过曲妥珠单抗和紫杉类治疗。研究人员随机对HER-2阳性晚期乳腺癌患者分别接受T-DM1或拉帕替尼加卡培他滨联合治疗,受试者均先经曲妥珠单抗和紫杉类治疗。结果显示,在991例随机入组的患者中,经独立回顾评估,T-DM1组和拉帕替尼加卡培他滨联合治疗组的中位PFS分别为9.6个月和6.4个月(HR = 0.65,95% CI=0.55~0.77,P < 0.),对终止边界交叉治疗效果的二次中期分析中得到的中位总生存期分别为30.9个月和25.1个月(HR = 0.68,95% CI=0.55~0.85,P < 0.001)。由此得出结论,与拉帕替尼加卡培他滨联合治疗组相比,T-DM1治疗可显著延长经曲妥珠单抗和紫杉类治疗过的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的PFS及OS,且毒性作用更小。

预后因素

影响肝转移患者的预后因素有:转移灶的大小、数目,合并肝外转移与否,原发灶的性质,切除类型等。Pocard等发现转移间距时间3年与4年的生存率有显著性差异(82%对比45%)。而Selzner同样认为,原发性乳腺癌切除后1年以上发生肝转移者的预后较早期转移为好。国内徐兵河等对146例乳腺癌肝转移的预后因素进行了分析,单因素分析显示,原发肿瘤的大小、激素受体状态、是否为三阴性乳腺癌、DFS长短、有无其他脏器转移、肝转移灶数目、肝转移时转氨酶、转移后首次治疗方式以及一线治疗疗效与预后有关。多因素分析显示,是否三阴性乳腺癌及DFS长短是影响乳腺癌肝转移后生存的独立预后因素(P = 0.006,P = 0.008)。

(林桐瑜)

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