乳腺癌肝转移的分子基础和生物学特征

肿瘤的转移是一个复杂而有序的过程,包括肿瘤细胞从原发部位脱落、进入细胞外基质与脉管内直至在远端适宜组织中克隆生长。肿瘤转移的发生不仅取决于肿瘤细胞的生物学特性,还取决于肿瘤细胞与细胞外基质和宿主细胞的相互作用,同时宿主免疫因素也对癌细胞转移有重要影响。现代分子生物学研究表明,乳腺癌转移是多种转移促进相关基因以及转移抑制基因相关综合作用的结果。转移促进基因可使非转移性癌细胞进展为转移性,而转移抑制基因可在不影响原发肿瘤生长的情况下抑制转移。

目前已有多种肿瘤抑制基因被报道。nm23基因是从黑色素瘤细胞株中分离克隆成功的,它在低转移细胞株中的表达强度是高转移细胞株的10倍,表明nm23基因在高转移瘤中表达降低。进一步研究发现,在人基因组中存在两个nm23基因,即nm23-H1和nm23-H2。在人乳腺癌组织中,雌激素及其受体可通过nm23-H1基因启动子区的正性雌激素反应元件激活nm23-H1表达,从而抑制乳腺癌转移。Hlupic等的研究表明,nm23表达是与乳腺癌转移相关的分子标记之一,nm23阴性患者的转移率明显高于nm23阳性患者。KAI/CD82是首先在前列腺癌上发现的肿瘤转移抑制基因,KAI基因表达水平下降与肿瘤细胞间、细胞与基质间黏附减弱、体内外侵袭能力增强密切相关。对乳腺癌的研究表明,KAI的表达无论是在mRNA还是蛋白质水平,均与乳腺癌细胞的转移潜能呈负相关。目前研究发现与乳腺癌转移相关的转移抑制基因还包括maspin基因、MSK4、BRMS1、KISS1、TIMPs等。

CD44V有10个亚型,其中CD44V6与肿瘤转移最为密切。目前认为,CD44V6主要参与异质性黏附,即癌细胞与宿主细胞核宿主基质的黏附。异质性黏附在癌细胞侵袭和转移过程中起促进作用。对乳腺癌的研究发现,有淋巴结转移的乳腺癌患者CD44V6表达显著高于无淋巴结转移患者。故CD44V6蛋白表达可作为预测乳腺癌预后的指标。

转移相关基因1(metastasis-associated gene 1,MTA1)是从乳腺癌细胞株分离克隆的,在ER阳性乳腺癌组织中,MTA1蛋白表达抑制转录ER,降低激素治疗反应。在有MTA1基因表达的细胞株中,MTA1的表达水平与其在裸鼠体内的转移潜能相关。与乳腺癌转移相关的转移促进基因还包括NF-κB、RhoC、OPN、Tiam-1、MMP-9、Cath-D等。

乳腺癌的转移是一个多步骤、多基因参与的过程。虽然已经对肿瘤转移相关基因进行了广泛的研究,但对其内在的具体调控机制仍不十分明确。随着人们对乳腺癌转移机制研究的深入,期待着能够探索出干预肿瘤转移的有效途径。

乳腺癌出现肝转移后,其转移灶的生物学特性相比于原发灶有可能发生变化。Locatelli等对255例乳腺癌肝转移的研究显示,ER、PR、HER-2等能反映乳腺癌生物学行为的这几个重要指标,在乳腺癌肝转移灶与原发灶之间存在一定的不一致性,ER的不一致率达15%,PR的不一致率达49%,HER-2的不一致率达14%。这项研究对指导制订乳腺癌肝转移治疗策略有着重要的现实意义。提示如果可能,应尽量争取对转移灶进行活检,并重新进行ER、PR、HER-2检测。在2010年的ASCO年会上,Karlsson及Amir也分别报道了类似的研究,能够反映乳腺癌生物学行为的重要指标ER、PR、HER-2在复发转移后可能发生改变。

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