新的靶向药物:T-DM1

T-DM1通过将抗体和药物共轭连接(antibody-drug conjugate, ADC),形成 T-DM1轭合物。DM1是一种半合成药物,通过抑制微管功能杀死肿瘤细胞。DM1附着于曲妥珠单抗后,以HER-2阳性的乳腺癌细胞为靶点,通过受体介导的内化作用进入肿瘤细胞,释放出DM1,特异性杀灭HER-2阳性的肿瘤细胞,而对HER-2阴性的正常细胞无毒性。细胞株研究提示,对曲妥珠单抗和拉帕替尼均耐药的细胞株,T-DM1可能通过有丝分裂灾难(mitotic catastrophe)机制来抑制肿瘤细胞生长。

在一项多中心、开放的单中心Ⅱ期临床试验中,通过T-DM1治疗晚期HER-2阳性的乳腺癌患者(包括曾经接受过化疗或曲妥珠单抗靶向治疗的患者),单药有效,耐受性良好,对先前接受过拉帕替尼的患者也有相似的抗肿瘤效应。

Miller等报道了一项国际多中心无对照临床研究,足量T-DM1联合帕妥珠单抗治疗HER-2阳性的I b/Ⅱ期局部晚期或转移性乳腺癌具有较好的安全性和确切的有效性。研究至2009年10月1日,入组了37例HER-2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者,接受帕妥珠单抗(首剂为840mg,之后为每3周420mg)联合T-DM1(第一组剂量为3.0mg/kg,如未出现剂量限制性毒性,则进入第二组剂量3.6mg/kg),随后进行按试验得出的剂量扩展成60例患者的Ⅱ期试验。患者曾接受过中位治疗时间为8个周期曲妥珠单抗的治疗。主要研究终点包括药物的安全性和初步疗效。在23例可评价药物安全性的患者中(9例为Ib期,14例为Ⅱ期),给予≥1个周期T-DM1联合帕妥珠单抗的治疗(中位为2个周期)。3.0mg/kgT-DM1剂量组的3例患者未出现DLT,进入3.6mg/kg剂量组的3例患者中,有1例出现剂量限制性毒性,4度血小板减少。因此T-DM1的最大耐受剂量定为3.6mg/kg。与单药T-DM1相比,该方案的药物毒性并没有显著增加,且未出现新的安全性问题。肝不良事件及严重血小板减少少见。Burris等用T-DM1治疗112例化疗和曲妥珠单抗治疗后进展的HER-2阳性乳腺癌,ORR为25.9%,中位PFS为4.6个月。最常见的3度或3度以上不良事件是低钾血症、血小板减少和乏力,分别为8.9%、8.0%和4.5%。

Hurvitz等进行了一项Ⅱ期非劣效性临床试验,比较T-DM1与多西他赛加曲妥珠单抗一线治疗HER-2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。入组137例HER-2阳性乳腺癌,67例接受T-DM1治疗(3.6mg/kg,每3周重复),70例接受两药治疗(多西他赛75或100mg/m2;曲妥珠单抗6mg/kg,首剂8mg/kg,均每3周重复)。ORR分别为58%对比64%,无统计学差异。中位PFS分别为14个月和9个月,HR = 0.59,P = 0.035 3。提示T-DM1相对于标准的两药方案可降低41%的疾病进展事件。3度或3度以上不良事件发生率分别为32%和59%。所有级别的中性粒细胞减少分别为17.4%和63.6%,血小板减少分别为30%和6%。提示T-DM1较多西他赛加曲妥珠单抗可延长中位PFS约5个月。在安全性方面,除血小板毒性外,其余的毒性显著要低。

在2012年ASCO会议上Emilia试验有了中期分析结果。这是一项同时有3个主要研究终点(PFS、OS和安全性)的Ⅲ期临床试验,比较T-DM1与卡培他滨加拉帕替尼的疗效。入组接受一线、二线、三线治疗的患者,以前接受曲妥珠单抗治疗和一个紫杉类药物治疗。PFS的HR预先设定是0.75,结果是0.65,中位PFS分别为9.6个月和6.4个月;OS的HR预先设定是0.8,结果是0.62,中位OS分别是未达到和23.3个月。该试验预先设定的OS事件数是632个,还没有达到。目前正在进行的临床试验包括一线治疗的T-DM1对多西他赛加曲妥珠单抗的Ⅲ期试验等。

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