HER-2阳性肿瘤的HER-2主要存在形式为HER-2/HER-2同源二聚体和HER-2/HER-3异源二聚体。曲妥珠单抗与HER-2的胞外结构域Ⅳ区结合，与功能密切相关的二聚体的形成不涉及Ⅳ区，因此曲妥珠单抗只对HER-2阳性的乳腺癌患者有效。而帕妥珠单抗也是一种针对HER-2的重组单克隆抗体，对HER-2阳性肿瘤有效。另外，由于它与HER-2胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体，尤其是抑制HER-2/HER-3异源二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路，因此对HER-2低表达肿瘤也有一定的作用，这可部分解释帕妥珠单抗抑制HER-2低表达肿瘤生长的原因。在HER-2阳性乳腺癌的动物模型中，联合使用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗，因结合HER-2胞外结构域的不同区，从而起到作用机制的互补，具有更强的抗肿瘤活性。
对曲妥珠单抗治疗进展的患者，可使用帕妥珠单抗。一项Ⅱ期临床研究显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗对曲妥珠单抗用药期间病情进展的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的有效率达到18%，临床获益率39%。Cortés等也进行了一项Ⅱ期临床试验。联合组17例患者，接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗；单药组29例患者，接受帕妥珠单抗单药治疗，若疾病进展序贯到联合组。帕妥珠单抗的用法，首次剂量840mg，以后每3周420mg给药。联合组的ORR、临床获益率和中位PFS分别是17.6%、41.2%和17.4周，而单药组分别为3.4%、10.3%和7.1周。这些试验提示尽管帕妥珠单抗是有效的，临床还是主张联合使用曲妥珠单抗。
Baselga等进行了一项随机、双盲、Ⅲ期国际研究CLEOPATRA试验，808例患者随机分为曲妥珠单抗+多西他赛联合帕妥珠单抗或安慰剂组。结果显示，对于HER-2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗较对照组可使患者PFS中位延长6.1个月，从12.4个月延长至18.5个月（P < 0.）。OS也有提高趋势。加用帕妥珠单抗后，心脏毒性未见显著增加，但粒细胞减少性发热和腹泻的发生率有所增加。但是，这种三药组合方案并没有显著提高完全缓解率。在术前新辅助治疗中使用相同方案，加用帕妥珠单抗可使病理学完全缓解率从29%提升至45.8%。
