帕妥珠单抗的作用机制

帕妥珠单抗(Pertuzumab)是基于人免疫球蛋白Gl(IgGl)框架序列的人源化单克隆抗体,由两个重链(449个氨基酸残基)和两个轻链(214个残基)组成。与曲妥珠单抗一样,帕妥珠单抗也是在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的,直接靶向HER-2胞外区。但其轻链(有12个氨基酸不同)和重链表位结合区域(有29个氨基酸不同)与曲妥珠单抗不同。因此,帕妥珠单抗与HER-2受体二聚化表位结合,可抑制HER-2与HER-2之间以及与其他HER家族受体之间的二聚化作用。因此,曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的作用方式是互补的。除了阻断信号转导,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均能诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。帕妥珠单抗在不同肿瘤源(如乳腺癌、肺癌和前列腺癌)异种移植模型中表现出活性。此外,在HER-2阳性乳腺癌和肺癌异种移植模型中,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用药有协同抗肿瘤作用。产生协同作用的原因可能是两者的作用机制互补,即曲妥珠单抗抑制HER-2胞外区脱落(HER-2激活机制),帕妥珠单抗抑制HER-2与配体激活的HER家族成员(如HER-3和HER-1)之间的二聚化。

帕妥珠单抗的相关临床研究

BO 17929是一项在接受曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中进行的两阶段Ⅱ期研究。患者接受曲妥珠单抗(每周1次或每3周1次)与帕妥珠单抗合用,负荷剂量为840mg,维持剂量为420mg,每3周1次。本研究两个队列的数据显示该方案有良好的临床活性[完全缓解率(CR)为6%,部分缓解率(PR)为18%,病情稳定率(SD)6个月为26%]。该方案耐受性良好,无患者因治疗相关不良事件而退出。在一项相似设计的研究(Portera,2007)中,观察到相似的疗效(缓解率为18%)。BO 17929研究中增加了第3列患者,该列患者仅接受帕妥珠单抗,但若肿瘤对帕妥珠单抗无应答或先有应答后复发,则可再增加曲妥珠单抗。该队列的数据显示,仅使用帕妥珠单抗(无曲妥珠单抗)时有抗肿瘤活性,但两个抗体合用优于任一单药。

在NeoSphere研究中,将新诊断为HER-2阳性乳腺癌的患者随机分组为:A组曲妥珠单抗/多西他赛(参考治疗),B组曲妥珠单抗/多西他赛和帕妥珠单抗(原发比较组),C组曲妥珠单抗/帕妥珠单抗,无化疗,D组帕妥珠单抗/多西他赛。治疗4个周期后患者接受了手术。研究主要终点为手术时病理学完全缓解率(pCR)。手术后,患者完成了化疗和1年的曲妥珠单抗治疗,以便所有患者都接受了标准疗法。结果表明三联方案(B组)的pCR为45.8%,对照组(A组)为29%,接受两种单抗无化疗组(C组)为16.8%,D组为24%。NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛合用具有抗HER-2阳性乳腺癌活性,这两个抗体合用与各自联合多西他赛相比活性更高。

WO20698/TOC4129g(CLEOPATRA)研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。该研究共入组808例HER-2阳性的转移性乳腺癌患者,按1:1随机分配到两组:一组接受安慰剂联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗;另一组接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗。这项随机临床试验的主要终点事件为PFS,由独立的评估机构(IRF)进行评估。经独立评估机构评估,这项随机临床试验证实帕妥珠单抗组的PFS比安慰剂组显著提高(HR=0.62,95% CI=0.51~0.75,P<0.000 1)。帕妥珠单抗组比安慰剂组的中位PFS提高6.1个月(帕妥珠单抗组中位PFS为18.5个月,而安慰剂组的中位PFS为12.4个月)。

截至2010年11月10日,有1 327例患者接受帕妥珠单抗(不包括仍设盲的研究)。这些患者出现的多数不良事件(AE)为美国国家癌症研究所AE常用术语标准(NCI - CTCAE)1度或2度。单药Ⅱ期研究中最常报告的AE(不考虑因果关系)为腹泻、疲乏、恶心、腹痛和呕吐(>20%的患者)。

由于帕妥珠单抗与曲妥珠单抗一样是针对HER-2靶点的,因此其具有潜在的心脏不良反应风险,尤其是既往接受过蒽环类抗生素治疗的患者。对于所有入选至帕妥珠单抗研究的患者,需要通过超声心动图(ECHO)或多门电路控制采集法(MUGA)扫描进行常规心脏监测。到目前为止,所有数据均显示帕妥珠单抗(单药或与其他治疗,如曲妥珠单抗或细胞毒化疗合用)具有良好的心脏安全性特征,其心脏不良反应特征与曲妥珠单抗相似。到目前为止,在参加研究的患者中,两种抗体合用并未增加心脏事件发生率。

帕妥珠单抗药代动力学

各研究中剂量从2.0~15.0mg/kg(对于体重70kg患者,相当于140~1 050mg),帕妥珠单抗的药代动力学(PK)特征相似,清除率无变化。二室模型充分解析了浓度-时间数据,得出典型患者血清清除率为0.24 L/d,终末半衰期为17.3天。基于这些数据,支持在临床研究中选择3周1次给药间隔。Ⅱ期临床研究中,按负荷剂量840mg(继而420mg,3周1次)给药时,将在第2个周期达到稳态浓度谷和峰浓度。Ia期和Ⅱ期研究所得的群体PK模型支持在女性患者中继续按固定剂量(不基于体重)给药。在目前为止完成的Ib和Ⅱ期研究中,未发现帕妥珠单抗影响吉西他滨、多西他赛、卡培他滨或厄洛替尼的药代动力学。

相关研究进展

基于帕妥珠单抗在HER-2阳性晚期乳癌治疗中取得了卓越的疗效,所以目前一项旨在探索帕妥珠单抗在HER-2阳性早期乳腺癌治疗中价值的Ⅲ期临床研究已展开。本项研究的主要目的是比较随机接受化疗加1年曲妥珠单抗加安慰剂与化疗加1年曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的HER-2阳性乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期(IDFS)。次要目的是比较两个治疗组的IDFS,包括第二原发非乳腺癌、DFS、OS、无复发间隔时间(RFI)、远端无复发间隔时间(DRFI)、心脏安全性、总体安全性和健康相关生活质量(HRQL)。研究设计是在切除原发肿瘤的HER-2阳性原发性乳腺癌患者中进行的前瞻性随机化多中心多国家双盲安慰剂对照研究。患者入选研究前,在中心病理学实验室确诊原发性肿瘤的HER-2阳性状态。研究者应从批准的辅助化疗方案中选择一个来治疗患者。在研究者选出化疗方案并确认患者合格后,患者将被随机分到曲妥珠单抗加安慰剂或曲妥珠单抗加帕妥珠单抗治疗。

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