乳腺癌曲妥珠单抗靶向辅助治疗循证医学研究

HERA

目的 该试验旨在比较HER-2阳性早期乳腺癌患者辅助化放疗结束后序贯曲妥珠单抗辅助治疗1年或2年或不联合曲妥珠单抗的疗效以及安全性。

日期 2001-12~2005-06。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,将患者按1:1:1随机分为以下3个治疗组:观察组;1年曲妥珠单抗治疗组,初始剂量8mg/kg,维持剂量6mg/kg,每3周1个疗程,共治疗1年;2年曲妥珠单抗治疗组,初始剂量8mg/kg,维持剂量6mg/kg,每3周1个疗程,共治疗2年。2005年4月,根据第一次中期分析结果建议对方案进行修改,即对照组中无病生存的患者可选择交叉至曲妥珠单抗组。

入组情况 该试验共入组5 102例患者,观察组、1年曲妥珠单抗治疗组和2年曲妥珠单抗治疗组分别入组1 698例、1 703例及1 701例患者。

研究终点 主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS、至复发时间、至远处转移时间和安全性(包括心脏毒性)。

统计方法 该试验中疗效分析采用意向治疗(intention-to-treat, ITT)原则,双侧显著性检验。

结果 中位随访23.5个月的结果表明,与观察组相比,曲妥珠单抗1年治疗组存在显著的DFS获益(HR = 0.64,95% CI = 0.54~0.76,P < 0.000 1)及OS获益(HR = 0.66,95% CI=0.47~0.91,P = 0.0115)。

最新的ITT分析数据显示,中位随访48.4个月后,1年曲妥珠单抗治疗较观察组可显著改善HER-2阳性患者的DFS,两组的4年DFS分别为72.2%和78.6%(P < 0.)。然而,1年曲妥珠单抗治疗却未能显著降低患者的死亡风险(4年OS分别为87.7%和89.3%,P = 0.11)。这一OS优势的丧失可部分归结于第一次中期分析结果公布后所做的方案修改。截至2005年5月16日,对照组中无病生存的患者共有1 354例。根据修改方案,这些患者均有条件选择交叉用药,而最终有885例(65%)无病生存患者选择交叉至曲妥珠单抗组。非随机比较结果显示,与对照组中未选择曲妥珠单抗治疗的患者相比,选择交叉用药可显著降低患者的复发风险(校正HR = 0.68,95% CI= 0.51~0.90,P = 0.007 7)。

该试验最常见的3~4级不良事件为充血性心力衰竭、高血压、关节疼痛、背部疼痛、中心静脉导管感染、潮红、头痛和腹泻,但其发生率均低于1%。

结论 辅助化放疗结束后序贯曲妥珠单抗治疗1年可显著降低HER-2阳性患者的复发风险。由于曲妥珠单抗2年治疗组的结果尚未公布,目前1年曲妥珠单抗辅助治疗仍是HER-2阳性早期乳腺癌患者最佳的治疗时限。延迟使用曲妥珠单抗治疗的患者仍具有显著的DFS获益。

文献出处 Lancet Oncol, 2011,12(3):236-244.

Lancet, 2007, 369(9555):29-36.

BCIRG 006

目的 比较多柔比星、环磷酰胺序贯多西他赛联合或不联合曲妥珠单抗与多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌患者的疗效及安全性。

日期 2001-04~2004-03。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,将患者按1:1:1随机分为以下3个治疗组。AC→T组:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2,第1天,每3周1个疗程,共4个疗程;序贯多西他赛100mg/m2,第1天,每3周1个疗程,共4个疗程。AC→TH组:化疗方案同AC→T组;自多西他赛第1个疗程起联合曲妥珠单抗治疗,首剂4mg/kg,化疗期间2mg/kg每周维持,化疗结束后6mg/kg每3周维持,共治疗1年。TCH组:多西他赛75mg/m2+卡铂AUC=6,第1天,每3周1个疗程,共6个疗程;自化疗第1个疗程起联合曲妥珠单抗治疗,首剂4mg/kg,化疗期间2mg/kg每周维持,化疗结束后6mg/kg每3周维持,共治疗1年。

入组情况 该试验共入组3 222例患者,AC→T组、AC—TH组和TCH组分别入组1 073例、1 074例和1 075例患者。

研究终点 主要研究终点为DFS。次要研究终点为OS、安全性(包括心脏毒性)。

统计方法 该试验中疗效和安全性分析采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果经过 65个月的中位随访,AC→TH组和TCH组患者无论是5年DFS(AC→TH和AC→T组:84%对比75%,HR = 0.64,P < 0.;TCH组和 AC→T组:81%对比75%,HR = 0.75,P = 0.04,还是5年OS(AC→TH和AC→T组:92%对比87%,HR = 0.63,P < 0.;TCH组和AC→T组:91%对比87%,HR = 0.77,P = 0.04)均较AC→T组有显著改善。而AC→TH组和TCH组的DFS和OS差异均无统计学意义。进一步的亚组分析结果显示,在淋巴结阳性的乳腺癌患者中,与AC→T组相比,AC→TH组(HR = 0.68,P < 0.001)和TCH组(HR = 0.78,P = 0.01)均具有显著的DFS获益。在≥4个淋巴结转移患者中,这一现象仍同样存在(两种比较均为HR = 0.66,P = 0.002)。在心脏毒性方面,AC→TH组中充血性心力衰竭(2.0%对比0.4%)和心功能不全(18.6%对比9.4%)的发生率显著高于TCH组(P < 0.),但3组患者均未发生心因性死亡。

结论 在辅助化疗过程中联合曲妥珠单抗治疗1年可显著改善HER-2阳性乳腺癌患者的DFS和OS。TCH方案与AC→TH方案的疗效相似,且TCH方案的不良事件发生率低于AC→TH方案。因此,从风险/获益比的角度而言,TCH方案优于AC→TH方案。

文献出处 N Engl J Med, 2011,365(14):1273-1283.

NSABP B-31和NCCTG N9831

目的 NSABP B-31试验旨在HER-2阳性可手术乳腺癌患者中比较辅助化疗联合曲妥珠单抗与单用辅助化疗的疗效及安全性;NCCTG N9831试验则是在HER-2阳性可手术乳腺癌患者中比较辅助化疗联合或序贯曲妥珠单抗与单用辅助化疗的疗效和安全性。

日期 2000-02~2005-04。

设计方法 NSABP B-31试验:Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,将患者按1:1随机分为以下两个治疗组。AC→P组:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2,第1天,每3周1个疗程,共4个疗程;序贯紫杉醇175mg/m2,第1天,每3周1个疗程,共4个疗程。自2003年5月16日起,紫杉醇也可采用单周方案,即80mg/m2,第1天,每周1次,共12周。AC→PH组:化疗方案同AC→P组;自紫杉醇第1个疗程起联合曲妥珠单抗治疗,首剂4mg/kg,此后2mg/kg每周维持,共治疗51周。

NCCTG N9831:随机、Ⅲ期、开放的国际多中心临床试验,将患者按1:1:1随机分为以下3个治疗组。AC→P组:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2,第1天,每3周1个疗程,共4个疗程;序贯紫杉醇80mg/m2,第1天,每周1次,共12周。AC→P→H组:化疗方案同AC→P组;自化疗结束后予以曲妥珠单抗治疗,首剂4mg/kg,此后2mg/kg每周维持,共治疗51周。AC→PH组:化疗方案同AC→P组;自紫杉醇第一次治疗起联合曲妥珠单抗治疗,首剂4mg/kg,此后2mg/kg每周维持,共治疗51周。

入组情况 NSABP B-31试验共入组2 101例患者,AC→P和AC→PH组各有1 046例和1 055例患者。NCCTG N9831试验共入组3 505例患者,但在联合分析和独立分析时各组的分析例数有所不同。

研究终点 主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS、至远处转移时间、至复发时间、乳腺癌死亡、对侧乳腺癌发生率和第二原发肿瘤发生率。

统计方法 该试验采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果 联合分析结果:中位随访3.9年的最新分析数据显示,AC→PH组较AC→P组可显著改善患者的DFS(HR = 0.52,P < 0.)和OS(HR = 0.61,P < 0.)。既往心脏毒性联合分析结果表明,有症状的心力衰竭发生率在AC→PH组和AC→P组分别为2.0%和0.45%,其中AC→PH组中有86.1%的患者最终达到完全或部分康复。另外,共有5例患者因出现心脏相关事件而死亡,其中3例发生在AC→PH组。这3例患者中,1例患者系接受AC化疗1个疗程后死亡,1例患者系完成AC化疗4个疗程后准备接受曲妥珠单抗治疗前死亡,另1例患者则是在接受紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗2个月后发生严重的充血性心力衰竭(LVEF为10%),并在放置左心室辅助装置(LVAD)后出现缺氧性脑损伤而死亡。

NCCTG N9831独立分析结果:中位随访6年结果显示,AC→P组和AC→P→H组的5年DFS分别为71.8%和80.1%(HR = 0.69,P < 0.),5年OS分别为88.4%和89.3%(HR = 0.88,P = 0.343)。进一步分析表明,AC→P→H组和AC→PH组的5年DFS分别为80.1%和84.4%(HR = 0.77,P = 0.021 6),5年OS则分别为89.7%和91.9%(HR = 0.78,P = 0.102)。虽然AC→P→H组与AC→PH组比较P = 0.021 6,未达到统计学预先设定的显著水平(0.001 16),但也在一定程度上提示化疗联合曲妥珠单抗较化疗序贯曲妥珠单抗具有改善DFS的趋势。

结论 紫杉类药物辅助化疗同时联合曲妥珠单抗可显著改善HER-2阳性可手术乳腺癌患者的DFS和OS,并推荐为标准治疗方案,以最大程度提高疗效。而化疗结束后序贯曲妥珠单抗则可以作为HER-2阳性患者的备选方案。

文献出处 J Clin Oncol, 2011,29(25):3366-3373.

J Clin Oncol, 2011, 29(34):4491-4497.

FinHer

目的 该试验旨在淋巴结阳性或高危淋巴结阴性患者中比较多西他赛序贯氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺(FEC)方案与长春瑞滨序贯FEC方案的疗效,并在HER-2阳性患者中比较化疗联合或不联合曲妥珠单抗的疗效。

日期 2000-10~2003-09。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,并采用2×2析因设计。该试验首先将所有入组患者随机分为以下两个治疗组。D→FEC组:多西他赛100mg/m2第1天,每3周1个疗程,共3个疗程;序贯氟尿嘧啶600mg/m2+表柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天,每3周1个疗程,共3个疗程。V→FEC组:长春瑞滨25mg/m2第1、8、15天,每3周1个疗程,共3个疗程,同时取消第3个疗程第15天的长春瑞滨治疗以确保其后FEC方案可按时足量给予;FEC方案同D→FEC组。其次在HER-2阳性患者中进一步随机分为以下两组。不接受曲妥珠单抗组,该组患者仅接受上述辅助化疗方案。接受曲妥珠单抗组,自多西他赛或长春瑞滨第1个周期第1天化疗起开始曲妥珠单抗治疗,首剂4mg/kg,此后2mg/kg每周维持,共治疗9次。FEC方案化疗过程中或化疗结束后均不给予曲妥珠单抗治疗。

入组情况 该试验共入组1 010例腋淋巴结阳性或高危淋巴结阴性患者,其中D→FEC组有502例,V→FEC组有508例。在所有患者中,有232例患者为HER-2阳性,各有116例患者被随机分入接受或不接受曲妥珠单抗组。

研究终点 主要研究终点为RFS、DDFS。次要研究终点为OS、不良反应及治疗对LVEF的影响。

统计方法 该试验中疗效分析采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果 中位随访62个月的最终分析结果发现,D→FEC组的DDFS优于V→FEC组(5年DDFS:86.8%对比81.6%,HR = 0.66,P = 0.010);两组的5年OS分别为92.6%和89.3%,D→FEC组有一定的生存优势(HR = 0.70,P = 0.086)。而在HER-2阳性患者中,仅接受化疗与联合曲妥珠单抗治疗患者的5年DDFS分别为83.3%和73.0%(HR = 0.65,P = 0.12)。进一步分析结果表明,与D→FEC方案(74.1%对比92.5%,HR = 0.32,P = 0.029)以及V→FEC联合曲妥珠单抗治疗(75.2%对比92.5%,HR = 0.31,P = 0.020)相比,HER-2阳性患者接受D+FEC联合曲妥珠单抗后DDFS显著改善。在心脏毒性方面,接受曲妥珠单抗治疗组中有1例(0.9%)患者发生心力衰竭,而仅接受化疗的患者中则有2例(1.7%)发生心力衰竭。接受曲妥珠单抗患者的中位LVEF在随访期间并无变化(65%),而对照组则略有下降(从66%降至62%,P = 0.006)。

结论 采用多西他赛进行辅助治疗较长春瑞滨可显著改善乳腺癌患者的DDFS,而且9周曲妥珠单抗联合多西他赛治疗对HER-2阳性乳腺癌患者是安全有效的,但仍需进一步评价。

文献出处 J Clin Oncol, 2009,27(34):5685-5692.

FNCLCC-PACS 04

目的 该试验旨在腋窝淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者中比较多西他赛/表柔比星与氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺的疗效,并在HER-2阳性患者中比较辅助化疗结束后接受或不接受曲妥珠单抗的疗效。

日期 2001-02~2004-08。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,采用2×2析因设计。该试验首先将所有入组患者随机分为以下两个治疗组。FEC组:氟尿嘧啶500mg/m2+表柔比星100mg/m2+环磷酰胺500mg/m2,第1天,每3周1个疗程,共6个疗程。ED组:表柔比星75mg/m2+多西他赛75mg/m2,第1天,每3周1个疗程,共6个疗程。其次在HER-2阳性患者中进一步随机分为以下两组:不接受曲妥珠单抗组,该组患者仅接受化疗。接受曲妥珠单抗组,自化放疗结束后开始曲妥珠单抗治疗,首剂8mg/kg,此后6mg/kg维持,每3周1个疗程,共治疗1年。

入组情况 该试验共入组3 010例患者,其中HER-2阳性患者528例。在这528例患者中,各有260例和268例患者被随机分入接受和不接受曲妥珠单抗组。

研究终点 主要研究终点为DFS,次要研究终点为EFS、OS及安全性。

统计方法 该试验统计分析采用ITT原则,双侧显著性检验。

结果 中位随访47个月的结果显示,DFS和OS事件数分别为129和40。单纯辅助化疗组和曲妥珠单抗组的3年DFS分别为77.9%和80.9%,曲妥珠单抗治疗可降低14%的复发风险(HR = 0.86,P = 0.41)。而曲妥珠单抗未能显著改善患者的OS,单纯化疗组和曲妥珠单抗组的OS分别为96%和95%(HR = 1.27,95% CI= 0.68~2.38)。

结论 47个月的中位随访并未发现辅助化疗结束后序贯1年曲妥珠单抗治疗可显著降低患者的复发风险。

文献出处 J Clin Oncol, 2009,27(36):6129-6134.

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