乳腺癌药物去势辅助内分泌治疗循证医学研究

ZIPP

目的 确定在绝经前早期乳腺癌患者辅助治疗(化疗或放疗)中加入戈舍瑞林和(或)他莫昔芬治疗是否有益。

日期 1987-08~1999-03。

设计方法 将受试者随机分为4组,分别接受:①戈舍瑞林3.6mg每4周注射1次;②他莫昔芬每天口服20mg或40mg;③戈舍瑞林+他莫昔芬;④对照组,不使用上述任何治疗。中位随访12年。

入组情况 共入组2 706例。

研究终点 EFS、OS。

统计方法 meta分析、Kaplan-Meier生存曲线。

结果 试验开始后15年,在每100例未接受他莫昔芬治疗的患者中使用戈舍瑞林组的事件发生数(复发、新发肿瘤或死亡)较未使用组少13.9例(95% CI=17.5~19.4);在每100例接受他莫昔芬治疗的患者中使用戈舍瑞林组的事件发生数较未使用者少2.8例,无统计学差异。死于乳腺癌的风险也有所减少:每100例使用戈舍瑞林的患者中,使用他莫昔芬组的死亡者减少2.6例(95% CI=2.1~6.6),而未使用组减少8.5例(95% CI=2.2~13.7)。2011年发表中位随访12.3年的结果,在未使用他莫昔芬的患者中,戈舍瑞林能减少32%的首次复发风险(P = 0.005);在未使用戈舍瑞林的患者中,他莫昔芬能降低27%的复发风险(P = 0.018)。与不用内分泌治疗的对照组相比,联合戈舍瑞林和他莫昔芬能降低24%的首次复发风险(P = 0.021)。在ER高表达患者中,戈舍瑞林治疗能降低事件发生风险29%(P = 0.044),且ER表达程度与戈舍瑞林降低复发风险的程度呈相关性趋势。在未使用他莫昔芬患者中,戈舍瑞林减少复发风险的比例最高,达48%(HR = 0.52,P = 0.007)。

结论 2年戈舍瑞林治疗与2年他莫昔芬均能降低绝经前乳腺癌患者复发风险。ER高表达的患者也许能从戈舍瑞林中获益。在未使用他莫昔芬的患者中,戈舍瑞林治疗对于存活和复发均有较显著的优势;而在使用他莫昔芬的患者中,加入戈舍瑞林对患者的存活和复发可能有边缘潜在的获益趋势。戈舍瑞林联合他莫昔芬与单独用戈舍瑞林或他莫昔芬相比并不具有十分的优势,还需要进一步试验。

文献出处 J Natl. Cancer Inst, 2009,101(5):341-349.

Eur J Cancer, 2006,42(7):895-904.

Breast Cancer Res Treat, 2011,128(3):755-763.

INT 0101(E5188)

目的 比较化疗、他莫昔芬以及卵巢功能抑制在绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中的联合应用价值。

日期 1989-07~1994-02。

设计方法 绝经前腋窝淋巴结阳性激素受体阳性的乳腺癌患者共1 503例,随机分为3组,分别为6个周期环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶(CAF组)、CAF后序贯每月注射戈舍瑞林共5年(CAF-Z组)、CAF后序贯每月注射戈舍瑞林以及每天服用他莫昔芬共5年(CAF-ZT组)。

入组情况 共入组1 503例患者。

研究终点 主要研究终点为至复发时间(TTR)、DFS和OS。

统计方法 ITT分析、Fisher's精确检验、Kruskal-Wallis检验、Kaplan-Meier曲线、Cox比例风险模型等。

结果 中位随访时间9.6年,CAF-Z方案基础上加用他莫昔芬能提高TTR以及DFS,但是不能提高OS。CAF基础上加用戈舍瑞林不能获益。

结论 在CAF-Z基础上加用他莫昔芬能提高绝经前淋巴结阳性激素受体阳性乳腺癌患者的生存获益。仍需要更多的研究来证实单用卵巢去势联合其他内分泌治疗药物对患者的疗效。

文献出处 J Clin Oncol, 2005,23(25):5973-5982.

ABCSG 5

目的 比较结合内分泌治疗(戈舍瑞林)加他莫昔芬与标准化疗辅助治疗的疗效。

日期 1990-12~1999-06。

设计方法 将激素敏感的受试者随机分为两组:一组接受3年戈舍瑞林加5年他莫昔芬方案治疗,另一组接受6个疗程环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶(CMF)方案化疗。

入组情况 共入组1 034例患者。

研究终点 主要研究终点DFS,次要研究终点OS及毒性反应。

统计方法 Kaplan-Meier曲线、log-rank检验、Cox比例风险模型、趋势检验。

结果 经过中位随访60个月,内分泌治疗组中17.2%的患者和化疗组中20.8%的患者出现复发,复发的比例分别为4.7%和8.0%。证明两组间RFS和局部RFS有显著差异(P = 0.037和P = 0.015),且内分泌治疗更有利。OS也有相同的趋势(P = 0.195)。

结论 在I期和Ⅱ期绝经前乳腺癌患者的辅助治疗中,戈舍瑞林和他莫昔芬联合使用比CMF方案化疗更加显著有效。

文献出处 J Clin Oncol, 2002,20(24):4621-4627.

IBCSG VIII

目的 比较对淋巴结阴性的绝经前乳腺癌患者使用化疗联合戈舍瑞林与单用化疗或单用戈舍瑞林的疗效。

日期 1990-03~1999-10。

设计方法 将1 063例淋巴结阴性的绝经前乳腺癌患者随机分为3组:第一组346例,接受戈舍瑞林治疗24个月(3.6mg每28天1次);第二组360例,接受6个疗程CMF方案化疗(口服环磷酰胺100mg/m2第1~14天,静脉甲氨蝶呤40mg/m2第1、8天,静脉氟尿嘧啶600mg/m2第1、8天,每28天1个疗程);第三组357例,接受6个疗程CMF(每28天1个疗程)后序贯18个月戈舍瑞林(每28天1次)治疗。

入组情况 共入组1 063例患者。

研究终点 DFS、OS、无病生存时间间隔。

统计方法 Kaplan-Meier曲线、log-rank检验、Cox比例风险模型、STEPP法。

结果 中位随访12.1年。对于ER阳性患者,化疗序贯去势治疗在DFS上有显著优势(12年DFS为77%),而单用CMF组的DFS为69%,单用戈舍瑞林组DFS为68%(CMF序贯戈舍瑞林对比戈舍瑞林和CMF序贯戈舍瑞林对比他莫昔芬P = 0.04);对于ER阴性患者,含有CMF方案的两组与单用戈舍瑞林组DFS相似(单用CMF组12年DFS为67%,CMF序贯戈舍瑞林组12年DFS为69%,单用戈舍瑞林组12年DFS为61%)。

结论 对于淋巴结阴性且ER阳性的绝经前乳腺癌患者,CMF序贯戈舍瑞林治疗比单用其中任一方案DFS更具优势,且在年龄<40岁患者中最为显著,提示戈舍瑞林可能存在延长CMF诱发闭经的内分泌作用。

文献出处 Ann Oncol, 2011,22(10):2216-2226.

J Natl Cancer Inst, 2003,95(24): 1833-1846.

ZEBRA

目的 比较淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者使用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)与戈舍瑞林的疗效和耐受性。

日期 1990-10~1996-12。

设计方法 将1 614例淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者随机分为两组:一组为797例使用戈舍瑞林(3.6mg/28天)共2年;另一组为817例使用CMF方案化疗(环磷酰胺500mg/m2第1、8天静脉滴注,或100mg/m2第1~14天口服,甲氨蝶呤40mg/m2第1、8天静脉滴注,氟尿嘧啶600mg/m2第1、8天静脉滴注,每28天为1个疗程)共6个疗程。

入组情况 共入组1 614例患者。

研究终点 主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS。

统计方法 Kaplan-Meier曲线、Cox风险比例模型。

结果 中位随访6年。在ER阳性患者中,戈舍瑞林组与CMF组的DFS相当(HR = 1.01);在ER阴性患者中,戈舍瑞林组的DFS较CMF组差(HR = 1.76)。6个月内闭经的发生率在戈舍瑞林组中更高(戈舍瑞林组>95%,CMF组58.6%);而治疗结束后月经恢复率在戈舍瑞林组更高(3年后无月经率戈舍瑞林组22.6%,CMF组76.9%);其他化疗不良反应如恶心呕吐、脱发、感染等在CMF组更多见;雌激素抑制相关不良反应最初在戈舍瑞林组中较多,而停止治疗后即降至比CMF组更低水平。

结论 对于ER阳性且淋巴结阳性的绝经前早期乳腺癌患者,戈舍瑞林较CMF方案更有效,且耐受性更好。

文献出处 J Clin Oncol, 2002,20(24):4628-4635.

Ear J Cancer, 2003, 39(12):1711-1717.

MAM-1 GOCSI

目的 比较多柔比星序贯CMF方案与CMF方案的区别,比较在化疗方案中加入戈舍瑞林和他莫昔芬后的疗效。

日期 1991-09~1996-12。

设计方法 入组淋巴结阳性患者,术后随机分为4组:A组,CMF 6个周期(CMF);B组,多柔比星4个周期序贯CMF 6个周期(A-CMF);C组,CMF 6个周期序贯2年戈舍瑞林加他莫昔芬(CMF-GT);D组,多柔比星4个周期序贯CMF 6个周期序贯2年戈舍瑞林加他莫昔芬(A-CMF-GT)。

入组情况 共入组446例患者。

研究终点 主要研究终点为DFS,次要研究终点OS。

统计方法 Kaplan-Meier曲线、Cox比例风险模型、卡方检验、似然比检验。

结果 中位随访5年,比较A+C组与B+D组,DFS(HR=0.86,P = 0.42)及OS(HR = 0.79,P = 0.31)均没有差异。A+B组与C+D组间的DFS有显著性差异(HR = 0.71,P = 0.04),而OS无显著性差异(HR = 0.86,P = 0.52)。72个月的更新结果显示,B组与A组相比能显著提高DFS(HR=0.74,95% CI=0.556~0.986,P = 0.040),但没有显著提高OS(HR = 0.764,95% CI = 0.489~1.193)。在化疗之后增加戈舍瑞林和他莫昔芬能显著提高DFS(HR = 0.74,95% CI = 0.555~0.987,P = 0.040),但不能显著提高OS(HR = 0.84,95% CI= 0.54~1.32)。

结论 蒽环类序贯CMF方案要优于CMF方案,化疗联合内分泌治疗的DFS较单纯化疗为优,能使淋巴结阳性绝经前患者获益。

文献出处 Br J Cancer, 2005,92(3):467-474.

ABCSG 12

目的 比较内分泌药物加唑来磷酸治疗与单用内分泌治疗对I~Ⅱ期激素受体阳性绝经前乳腺癌患者的疗效。

日期 1999-06~2006-05。

设计方法 激素受体阳性绝经前早期(I~Ⅱ期)乳腺癌患者接受戈舍瑞林3.6mg,每日注射,并以1:1:1:1随机分为4组,分别接受单药他莫昔芬20mg/d、单药阿那曲唑1mg/d、他莫昔芬20mg/d+唑来磷酸4mg/6个月、阿那曲唑+唑来磷酸治疗,共3年。

入组情况 共入组1 803例患者。

研究终点 主要研究终点为DFS,次要研究终点为RFS、OS、骨密度、安全性。

统计方法 Cox比例风险模型、卡方检验、Kaplan-Meier曲线。

结果经过 62个月中位随访,共有186例无病生存事件,其中单用他莫昔芬治疗组53例(共450例),单用阿那曲唑治疗组57例(共453例),他莫昔芬加唑来磷酸组36例(共450例),阿那曲唑加唑来磷酸组40例(共450例)。唑来磷酸降低了总体无病生存事件的风险(HR = 0.68,P = 0.009),但与他莫昔芬治疗组(HR=0.67,P = 0.067)和阿那曲唑治疗组相比无显著差异(HR = 0.68,P = 0.061)。唑来磷酸治疗在死亡风险中无显著差异(加唑来磷酸组死亡30例,不加唑来磷酸组死亡43例,HR = 0.67,P = 0.09);单药他莫昔芬组与单药阿那曲唑组在DFS无显著差异(HR = 1.08,P = 0.591),但在OS单药阿那曲唑组(46例死亡)较单药他莫昔芬组(27例死亡)差(HR=1.75,P = 0.02)。各组治疗均耐受性较好,无肾衰竭或下颌骨坏死的报道。共有601例患者骨痛(33%;使用唑来磷酸组349例,未使用唑来磷酸组252例),361例患者乏力(20%;使用与未使用唑来磷酸组分别为192例和169例),280例头痛(16%;使用与未使用唑来磷酸组分别为147例和133例),266例关节痛(15%;使用与未使用唑来磷酸组分别为145例和121例)。中位随访84个月时,接受唑来磷酸辅助治疗的患者乳腺癌复发和死亡的HR分别为0.72和0.63。在单变量和多变量分析中,风险降低均有统计学意义。对于生存获益,唑来磷酸与年龄之间存在很强的相互作用。在年龄≥40岁的患者中,复发风险降低34%,死亡率降低44%。在年龄<40岁的患者中,未见相似统计学意义的生存获益。

结论 在使用戈舍瑞林及他莫昔芬或阿那曲唑患者的治疗中加入唑来磷酸可提高DFS,建议在绝经前早期乳腺癌患者的辅助治疗中加入唑来磷酸。

文献出处 Lancer Oncol, 2011,12(7):631-641.

TABLE

目的 比较亮丙瑞林(LAD-3M)与CMF方案化疗在绝经前淋巴结阳性乳腺癌患者辅助治疗中的作用。

日期 1995~1999。

设计方法 选择淋巴结阳性、ER阳性或未知、绝经前或围绝经期的患者,在术后随机分为两组:一组接受每3个月1次皮下注射LAD-3M(11.25mg),共使用2年;另外一组接受6个周期CMF(环磷酰胺500mg/m2,甲氨蝶呤40mg/m2,氟尿嘧啶600mg/m2第1、8天,每4周为1个疗程)。

入组情况 共入组589例患者。

研究终点 主要研究终点为RFS,次要生存终点为OS、不良反应以及激素抑制情况。

统计方法 Cox比例风险模型、log-rank检验、Kaplan-Meier曲线。

结果 中位随访5.8年,两组之间的基本临床特征均衡。比较LAD-3M使用2年与CMF 6个周期的RFS,无显著差异(HR=1.19,P = 0.15)。激素抑制水平以及闭经比例在LAD-3M组较高。在各亚组中(年龄、PR状态、淋巴结状态、激素水平、治疗结束后月经恢复情况)均没有显著性差异。LAD-3M组OS高于化疗组(HR = 1.5,P = 0.005)。与化疗相关的不良反应如恶心、呕吐以及秃发在CMF组中较高,而激素抑制症状如潮红以及出汗在LAD-3M组中比例较高。

结论 3个月1次的LAD-3M对绝经前淋巴结阳性激素受体阳性乳腺癌患者中是一种有效的辅助治疗方案,疗效不比CMF差。

文献出处 Anticancer Res, 2002,22(4):2325-233.

J Clin Oncol, 2007, 25(18):2509-2515.

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