乳腺癌拉帕替尼靶向新辅助治疗循证医学研究

NeoALTTO/BIG 01-06

目的 该试验旨在HER-2阳性早期乳腺癌患者中评估拉帕替尼单药或曲妥珠单抗单药或两药联合的新辅助治疗方案的疗效和安全性。

日期 2008-01~2010-05。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,将HER-2阳性乳腺癌患者随机分为以下3个新辅助治疗组。A组:拉帕替尼1 500mg/d口服,治疗6周;序贯拉帕替尼1 500mg/d口服联合紫杉醇80mg/m2每周1次,治疗12周。B组:曲妥珠单抗4mg/kg首剂,此后2mg/kg每周维持,治疗6周;序贯曲妥珠单抗2mg/kg每周1次联合紫杉醇80mg/m2每周1次,治疗12周。C组:拉帕替尼1 000mg/d 口服,联合曲妥珠单抗4mg/kg首剂,此后2mg/kg每周维持,治疗6周;序贯拉帕替尼1 000mg/d口服联合曲妥珠单抗2mg/kg每周1次联合紫杉醇80mg/m2每周1次,治疗12周。2008年10月10日对方案进行修改,为降低腹泻的发生率,当C组拉帕替尼与紫杉醇合用时,前者的剂量由1 000mg/d减至750mg/d。由于该试验入组较快,因此C组中152例患者中仅有54例按方案修改后的剂量治疗。

入组情况 该试验共入组455例患者,其中A组154例、B组149例、C组152例。

研究终点 主要研究终点为乳腺pCR,次要研究终点为局部区域总pCR、ORR、术后病理淋巴结阴性的患者数、行保乳手术的患者数、转为行保乳手术的患者比例、安全性和耐受性、DFS、OS、肿瘤缓解患者的分子特征、生物学标记表达。

统计方法 该试验疗效分析采用ITT分析,双侧显著性检验。

结果 C组的乳腺pCR(51.3%对比29.5%,P = 0.000 1)和局部区域总pCR(46.8%对比27.6%,P = 0.000 7)显著高于B组,A组与B组的乳腺pCR(24.7%对比29.5%,P = 0.34)和局部区域总pCR(20.0%对比27.6%,P = 0.13)无显著差异。C组中术后病理淋巴结阴性的患者比例高于B组(73.0%对比58.6%,P = 0.115),A组与B组的比例相仿(51.8%对比58.6%,P = 0.14)。进一步根据激素受体状态亚组分析后发现,3组中激素受体阴性患者的乳腺pCR均高于受体阳性患者。在患者治疗6周后即紫杉醇化疗开始前,两个拉帕替尼治疗组即A组(52.6%对比30.2%,P < 0.000 1)和C组(67.1%对比30.2%,P < 0.000 1)的临床ORR均显著高于B组,但3组的病理ORR无显著差异(C组80.2%对比B组70.5%,P = 0.049;A组74.0%对比B组70.5%,P = 0.49)。A、B、C组中分别有42.9%、38.9%和41.4%患者接受保乳手术。而随机分组时无保乳适应证的患者在治疗后接受保乳手术的患者比例在3组中分别为30.8%、27.7%和26.4%。两个拉帕替尼治疗组即A组(23.4%)和C组(21.1%)的3级腹泻较B组(2.0%)更为多见,3级肝酶升高亦是如此,发生率分别为17.5%、9.9%和7.4%。但所有≥3级的中性粒细胞减少事件均发生在紫杉醇开始治疗以后。该试验中无1例患者发生严重心功能不全,每组仅有1例患者的LVEF<50%,且均较基线下降>10%。C组中有1例患者发生Ⅲ级冠心病,且在紫杉醇开始治疗后LVEF由66%下降至55%,但治疗结束后LVEF指标恢复正常。

结论 拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双重抑制HER-2方案在HER-2阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗中可能是有效的治疗策略。

文献出处 Lancet, 2012,379(9816):633-640.

GeparQuinto/GBG 44

目的 该试验旨在比较蒽环/紫杉新辅助化疗基础上加用拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。

日期 2007-11~2010-07。

设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验,将HER-2阳性可手术或局部晚期乳腺癌患者按1:1随机分为以下两个新辅助治疗组。EC—TH组:表柔比星90mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天,每3周1个疗程,共4个疗程;序贯多西他赛100mg/m2第1天,每3周1个疗程,共4个疗程;新辅助化疗同时联合曲妥珠单抗,首剂8mg/kg,此后6mg/kg维持,每3周1个疗程,共8个疗程。EC→TL组:新辅助化疗方案如上所述;自EC方案第1个疗程第1天起联合拉帕替尼1 250mg/d口服,直至多西他赛第4个疗程21天周期结束。最初入组拉帕替尼组的30例患者自EC第1个疗程至多西他赛第1个疗程期间仅接受拉帕替尼1 000mg/d剂量治疗,若患者耐受性较好则后续疗程中将拉帕替尼剂量加至1 250mg/d。当拉帕替尼组中入组患者数达到210例时进行方案修改,将拉帕替尼剂量减至1 000mg/d,以改善患者后续疗程中的治疗耐受性。若患者在化疗过程中出现疾病进展,则中止治疗,并由研究者决定进一步治疗方案。该试验不推荐抗HER-2药物之间的交叉换药。

入组情况 该试验共入组620例HER-2阳性患者,其中曲妥珠单抗组和拉帕替尼组分别为309例和311例。

研究终点 主要研究终点为乳腺和淋巴结的pCR,次要研究终点为不良反应、治疗依从性、术前乳腺原发灶和腋窝淋巴结缓解率(包括体检评估和影像学如超声、钼靶、MRI评估)、新辅助化疗后病理分期为T0/isN0或T0N0/+或T0/isN0/+的比例、保乳率。

统计方法 该试验采用双侧显著性检验及亚群治疗效果模式图(subpopulation treatment effect pattern plot, STEPP)。

结果 曲妥珠单抗组的乳腺及淋巴结pCR显著高于拉帕替尼组(30.3%对比22.7%,OR = 0.68,P = 0.04),而且其他定义的pCR如术后病理分期为 T0N0/+(P = 0.03)、T0/isN0(P < 0.000 1)、T0/isN0/+(P = 0.001)亦得到同样结果。STEPP分析结果显示,当拉帕替尼剂量低于700mg/d时,患者的pCR较低;当剂量为每天700~1 250mg/d时,患者的pCR处在较为稳定的高水平。曲妥珠单抗组和拉帕替尼组中分别有43例(14.0%)和102例(33.1%)患者中止治疗。几乎所有患者的不良反应均为3~4级。拉帕替尼组中3~4级非血液学毒性较曲妥珠单抗组更为多见,尤其是腹泻和皮疹。而曲妥珠单抗组中水肿和呼吸困难的发生率则高于拉帕替尼组。

结论 HER-2阳性乳腺癌患者在新辅助化疗基础上联合拉帕替尼治疗后的pCR显著低于联合曲妥珠单抗者。目前拉帕替尼仅能在临床试验中作为抗HER-2药物与新辅助化疗联合应用,其生存结果仍有待长期随访。

文献出处 Lancet Oncol, 2012,13(2):135-144.

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